« НазадТерапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальные исследования 25.10.2019 13:52Алкоголизм и наркомания являются одними из наиболее важных и актуальных проблем современной медицины. Основная терапевтическая задача в наркологии на настоящем этапе — достижение более длительных и устойчивых ремиссий. Выявление механизмов, лежащих в основе рецидивирующего характера адциктивного поведения, позволяет более целенаправленно подходить к поиску препаратов, снижающих патологическое влечение, устраняющих психологический дискомфорт после отмены алкоголя или наркотиков и, тем самым, способствующих поддержанию ремиссии. Антагонисты глутаматных рецепторов, и в первую очередь - рецепторов NMDA-подтипа, применяются в течение многих лет как фармакологические средства для лечения нейродегенеративных заболеваний (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и др.), судорожных расстройств, ишемий головного мозга, хронических болевых синдромов и др. (Karteten, Gordh, 1997; Montastruc et al., 1997; Morris, Frey, 1997; Reid, Stewart, 1997; Small, Buchan, 1997; Parsons et al., 1998; Skolnick, 1999). Однако исключительная роль NMDA-рецепторов в процессах синаптической пластичности позволяет рассматривать возможность эффективного применения антагонистов NMDA-рецепторов для профилактики и лечения патологических состояний, связанных с повторным введением психоактивных веществ и развитием зависимости (наркомания, алкоголизм, толерантность к лекарственным средствам) ( Trujillo, 1995; Chandler et al., 1998). Использование антагонистов NMDA-рецепторов в качестве средств терапии подразумевает как острое, так и хроническое введение препаратов. Поэтому вопрос о развитии толерантности к клинически значимым эффектам антагонистов NMDA-рецепторов приобретает особенно важное значение. Среди антагонистов NMDA-рецепторов наибольший интерес представляют низкоаффинные канальные блокаторы, в частности, мемантин, который длительное время применяется в Европе для лечения паркинсонизма и сенильных деменций (Kornhuber et al., 1994). В отличие от других антагонистов NMDA-рецепторов у Мемантина отсутствует психотомиметический компонент действия. В ряде экспериментальных работ была показана способность антагонистов NMDА-рецепторов и, в частности, мемантина модулировать некоторые эффекты наркотических веществ, оказывая влияние на развитие толерантности, синдрома отмены, зависимости и сенситизации (НоЙтап, ТаЬакой, 1994; SpanageI е1 а1., 1996а; Spaпagel е1 а1., 1996Ь; Spanagel й а1., 1996с). Кроме того, было показано, что НМОЛ-рецепторы вовлечены в механизмы психотропного действия этанола, а также развития зависимости от него (КгувЫ е1 а1., 2003а; КгуэЫ й а1., 2003Ь). Исходя из вьпыесказанного, настоящее исследование было посвящено изучению антагониста NMDА-рецепторов мемантина как нового средства коррекции аддиктивного поведения. Цель работы: провести клинико-экспериментальную оценку эффективности антагониста NMDА-рецепторов мемантина для коррекции аддиктивного поведения. Основными задачами исследования являются:
Научная новизна исследования. Впервые было проведено экспериментальное и клиническое изучение эффективности коррекции различных проявлений аддиктивного поведения с помощью антагониста NMDА-рецепторов мемантина. В частности, впервые показано отсутствие развития перекрестной толерантности между мемантином и этанолом. Новыми являются результаты летального экспериментально-фармакологического анализа поведенческих механизмов депривационного эффекта как модели рецидивирующего характера адциктивного поведения, а также влияния антагониста NMDA-peцeптopoв мемантина на формирование и проявление депривационного эффекта. Впервые продемонстрирована клиническая эффективность применения мемаптина в терапии постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией, а также показано редуцирующее действие мемантина на индуцированное патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом. Научно-практическое значение работы. На экспериментальной модели и в клинических исследованиях показан значительный терапевтический потенциал антагониста NMDА-рецепторов мемантина как средства для лечения алкоголизма и наркоманий. Мемантин может применяться в наркологической практике для купирования патологического влечения к алкоголю и лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Отличительной особенностью препарата является отсутствие психотомиметического действия, которое является основным фактором, лимитирующим клиническое применение антагонистов NMDA-peцeшopoв первого поколения. Положения, выносимые на защиту:
Реализация результатов исследования. Применение мемантина для коррекции аддиктивного поведения внедрено в лечебную практику Ленинградского областного наркологического диспансера и амбулаторной наркологической сети Ленинградской области. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 6 в международных реферируемых журналах. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на заседании проблемной комиссии по фармакологии и отдела психофармакологии Института фармакологии им. A.B. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Материалы работы доложены на российских и международных конгрессах и конференциях: «Фармакология и современная медицина», Пленум Правления Российского научного общества фармакологов, Санкт-Петербург, 1999; «Актуальные проблемы современной медицины», Минск, 1999; «Человек и его здоровье», III Российская медико-биологическая конференция молодых ученых, Санкт-Петербург, 2000; V Европейский конгресс по нейропсихофармакологии, 15-17 апреля 2000 г., Санкт-Петербург; Научно-практический семинар «Проблемы алкоголизма и наркомании в странах Северной Европы», Санкт-Петербург, 19-20 мая 2003 г; «Фармакотерапия аддиктивных состояний: базовые и клинические исследования», III Российско-Американский семинар, 28 сентября - 1 октября 2003 г., Санкт-Петербург; Семинар Европейского конгресса по нейропсихофармакологии для молодых ученых, март 2005 г., Ница; Ежегодная конференция научного общества по изучению алкоголизма, июнь 2005, Сайта Барбара. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 142 страницах и состоит из введения, содержания, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, приложений и списка литературы. Работа иллюстрирована 6 таблицами и 12 рисунками. Выводы : 1. Низкоаффинный канальный блокатор NMDА-рецепторов мемантин не вызывает развитие перекрестной толерантности к двигательным нарушениям, вызванным хроническим введением этанола. 2. Стимулы, контролирующие прием сахарина, оказывают значимое влияние на формирование и воспроизведение депривационного эффекта. Угашение реагирования на стимулы, ассоциированные с потреблением сахарина, подавляет проявление депривационного эффекта. 3. Субхроническое введение мемантина в клинически значимой дозировке блокирует формирование и проявление сахаринового депривационного эффекта. 4. Мемантин подавляет индуцированное патологическое влечение к алкоголю у пациентов с алкогольной зависимостью. Препарат обладает также дозозависимым этанолоподобным действием. Отсутствие диссоциативных и когнитивных нарушений при применении мемантина позволяет рассматривать его как перспективное средство купирования патологического влечения к алкоголю при условии титрования дозировок. 5. Мемантин является эффективным средством лечения постабстинентных расстройств у больных героиновой наркоманией. Препарат эффективно устраняет аффективный (депрессивный) и идеаторный компоненты постабстинентного состояния (синдрома ангедонии), а также снижает патологическое влечение к героину. Существенным преимуществом препарата по сравнению с классическим трициклическим антидепрессантом амитриптилином является меньшее число побочных эффектов. Практические рекомендации: 1. Рекомендуется подготовить предложения по расширению показаний к применению антагониста NMDA-рецепторов мемантина - для купирования патологического влечения к алкоголю. 2. Рекомендуется подготовить предложения по расширению показаний к применению мемантина - для лечения постабстинентных расстройств (синдрома ангедонии) у больных героиновой наркоманией. Список работ, опубликованных по теме диссертации: 1. Крупицкий ü.M., Руденко A.A., Цой М.В., Незнанова О.Н., Бураков A.M., Славина Т.Ю., Гриненко А.Я., Звартау Э.Э. Феноменология патологического влечения к алкоголю у больных алкоголизмом в ремиссии: связь с рецидивом заболевания // Вопросы наркологии. - 2003. -№ 6. -С. 15-20 2. Крупицкий Е.М., Масалов Д.В., Бураков A.M., Незнанова О.Н., Романова Т.Н., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., Гриненко Н.И., Славина Т.Ю., Гриненко А.Я. Применение мемантина для лечения постабстинентных расстройств (синдрома ангедонии) у больных опийной наркоманией // Тезисы научно-практического семинара «Пробчемы алкоголизма и наркомании в с фанах Северной Европы». - Санкт-Петербург, 2003. - С. 12 3. Незнанова О.Н., Кузнецова Е.А., Сухотина H.A., Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Толерантность и перекрестная толерантность к этанолу и селективным антагонистам NMDA рецепторов // Актуальные проблемы современной медицины. - Минск, 1999. - С.75 4. Krupitsky Е.М., Neznanova O.N., Masalov D.V., Burakov A.M., Didenko T.Y., Romanova T.N., Tsoy M.V., Bespalov A.Y., Slavina T.Y., Grinenko A.Y., Zvartau E.E., Krystal J.H. The NMDA receptor antagonist memantin reduces alcohol cue-induced craving even though it has mild ethanol-like effects in alcohol dependent patients // Alcoholism: Clinical and experimental research. -Suppl. 2005. -Vol. 29, no. 5.-P. 161. 5. Tsoy M.V., Krupitsky E.M., Neznanova O.N., Burakov A.M., Didenko T.Y., Masalov D.V., Romanova T.N., Bespalov A.Y., Zvartau E.E., Krystal J.H. Ethanol-like effects of N-methyl-D-aspartate receptors antagonist memantine, and its ability to prevent cue induced alcohol craving // European Neurophychopharmacology. -2005. -Vol. 15, suppl. 1. - P. 59 6. Zakharova E, Malyshkin A, Kashkin V, Neznanova O, Sukhotina I, Danysz W, Bespalov A. The NMDA receptor channel blocker memantine and opioid receptor antagonist naltrexone inhibit the saccharin deprivation effect in rats // Behavioral Phramacology. -2004. -Vol.15. -P.273-278 7. Krupitsky E.M., Masalov D.V., Burakov A.M., Didenko T.Y., Romanova T.N., Bespalov A.Y., Neznanova O.N., Grinenko N.I., Grinenko A.Y., Slavina T.Y., Tcheremissine O.V., Zvartau E.E. A Pilot Study of Memantine Effects on Protracted Withdrawal (Syndrome of Anhedonia) in Heroin Addicts // Addictive Disorders and Their Treatment. -2002. -Vol. 1. -P.143-146 8. Neznanova O.N., Zvartau E.E., Bespalov A.Y. Behavioral analysis of the saccharin deprivation effect in rats // Behavioral Neuroscience. -2002. -Vol. 116.-P.747-756 9. Neznanova O.N., Blokhina E.A., Sukhotina I.A., Bespalov A.Y. Motor Impairment Produced by Ethanol and Site-Selective NMDA Receptor Antagonists in Mice: Tolerance and Cross-Tolerance // Alcohol. - 2000. - Vol. 20. -P.31-36 Незнанова О.Н. Терапевтические эффекты мемантина при алкогольной и опиатной зависимости: клинико-экспериментальное исследование: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук / СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. |
В каждом лекарстве заложена частица жизни человека. Компания WELFAR VST является архитектором вашего здоровья, связующим эти важные частицы жизни человека.
