Факсимин

Авторы: Ю.М. Степанов

05.10.2018

По материалам VI научной сессии Института гастроэнтерологии НАМН Украины «Новейшие технологии в теоретической и клинической гастроэнтерологии», 14-15 июня, г. Днепр

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) – одно из тяжелых осложнений цирроза печени, которое с трудом поддается медикаментозной коррекции. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение играют большую роль в ведении этой патологии. Взаимосвязь между состоянием кишечной микрофлоры и заболеваниями печени сегодня достоверно определена и продолжает изучаться.

Вопросам коррекции состояния кишечного микробиома у пациентов с ПЭ посвятил свой доклад директор ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Юрий Миронович Степанов.

ПЭ является одним из важнейших прогностических факторов заболеваний печени. В течении ПЭ принято выделять латентную (субклиническую) фазу развития и фазу клинических проявлений, которую подразделяют на 4 стадии. При хронической портосистемной ПЭ прогнозировать течение заболевания сложнее, чем при фульминантной печеночной недостаточности.

Прогноз ПЭ зависит от этиологии поражения печени, выраженности коллатерального кровообращения, остаточного объема функционирующей паренхимы печени, возраста пациента и сопутствующих заболеваний, а также стадии ПЭ. Так, при ПЭ 0-I стадии выживаемость составляет практически 100%, при ПЭ II стадии – 60-70%, III-IV стадии – около 30%. Эти данные убедительно доказывают: чем раньше установлен диагноз и начата соответствующая терапия, тем выше шансы помочь пациенту.

В современной модели патогенеза ПЭ при хронических заболеваниях печени значительная роль отведена эндогенным нейротоксинам и аминокислотному дисбалансу, которые формируются параллельно с нарушением функционирования гематоэнцефалического барьера и нарушением баланса нейротрансмиттеров. Одним из ключевых нейротоксинов является аммиак. Механизмы его избыточного накопления при заболеваниях печени весьма разнообразны. Так, накопление аммиака в кишечнике происходит вследствие избыточного поглощения белков, желудочно-кишечных кровотечений, запоров.

Кровоизлияния в ткани, инфекции различной локализации и сепсис, азотемия, катаболизм и атрофия мышц обусловливают накопление внекишечного аммиа­ка. В результате портосистемного шунтирования и печеночно-клеточной недостаточности нарушаются процессы обезвреживания последнего в орнитиновом цикле и глутаминсинтетазной реакции. Вышеперечисленные метаболические нарушения приводят к стойкой гипераммониемии, которая, в свою очередь, является причиной нарушений функции органов и тканей. Аммиак образуется во многих тканях, но концентрация его в воротной вене – одна из самых высоких, что связано с активностью кишечной микрофлоры.

Кишечная микрофлора наряду с печенью осуществляет детоксикационную функцию и поддерживает баланс между образованием и обезвреживанием аммиака через гидролитические восстановительные процессы. Сегодня взаимосвязь между хроническими заболеваниями печени и нарушениями количественного и качественного состава микрофлоры не вызывает сомнений. У подавляющего большинства пациентов с циррозом печени отмечается синдром избыточного бактериального роста (СИБР). Интенсивный рост протеолитической (гнилостной) флоры, которая образует большое количество газообразного аммиака и конечных продуктов метаболизма белка, потенцирует прогрессирование ПЭ.

Отек слизистой кишечника, как проявление портальной энтеропатии, обусловливает ­гипоксию, воспаление и ­дезинтеграцию ­слизистой оболочки кишечника. Эти факторы создают условия для транслокации бактерий и эндотоксинов, что при недостаточности местных факторов иммунной защиты может приводить к инфекционно-септическим осложнениям. В связи с этим антибиотики входят в схемы терапии ПЭ в качестве патогенетических средств, направленных на снижение гипераммониемии и бактериальной транслокации.

Диагностика ПЭ базируется на:

•  выявлении клинических признаков (астериксис, спутанность сознания, другие неврологические симптомы);
•  психометрическом тестировании (тест связи чисел, тест обведения пунктирных фигур, тест складывания простых фигур из кубиков или спичек);
•  лабораторных данных (повышение уровней аммиака и ароматических аминокислот в сыворотке крови);
•  электроэнцефалографии (уплощение кривой α-ритма, появление τ- и δ-активности).
• Лечение ПЭ включает:

1. Базисные мероприятия:

•  элиминация этиологически значимых факторов (употребление алкоголя);
•  элиминация триггерных и отягощающих факторов.

2. Санацию кишечника:

•  высокие клизмы с лактулозой;
•  пероральные слабительные (сульфат магния, макроголь).
•  неабсорбируемые кишечные антибиотики (рифаксимин).

3. Соблюдение диеты с ограничением белка:

•  в фазу латентной ПЭ ограничение потребления белка до 40-60 г/сут;
•  при ПЭ I-II ст. – 30 г/сут;
•  при ПЭ ІІІ-IV ст. – 20 г/сут (предпочтительно зондовое и парентеральное питание).

Медикаментозная терапия ПЭ, направленная на снижение гипераммониемии, нацелена на уменьшение образования аммиака в кишечнике (лактулоза, антибактериальные препараты), усиление обезвреживания аммиака в печени (метаболиты орнитинового цикла орнитин-аспартат), а также связывание аммиака в крови.

При этом антибиотики – традиционный компонент терапии ПЭ, направленный на подавление аммониегенной флоры. Применение системных антибактериальных препаратов ограничено побочными эффектами и невозможностью длительного приема. Поэтому у пациентов с ПЭ на фоне хронических заболеваний печени рационально использовать рифаксимин – невсасывающийся антибиотик, который характеризуется отсутствием системных побочных явлений и развития резистентности.

Гастроэнтерологам хорошо известен препарат рифаксимина  – неабсорбируе­мый кишечный антибиотик с доказанным антимикробным эффектом в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Данный препарат одобрен FDA для лечения ПЭ, синдрома раздраженного кишечника без запоров и диареи путешественников, а также эффективно используется для терапии воспалительных заболеваний кишечника и дивертикулеза.

Рифаксимин оказывает бактерицидное действие путем угнетения синтеза РНК бактерий через связывание β-единицы ДНК-зависимой ­РНК-полимеразы бактерий. При этом спектр активности рифаксимина достаточно широк. Помимо прямого бактерицидного действия, рифаксимин обладает ­противовоспалительной активностью за счет снижения экспрессии ­провоспалительных цитокинов – интерлейкинов‑10, -1β, туморонекротического фактора-α. Немаловажной является способность молекулы рифаксимина модулировать функции кишечной микробиоты (адгезивные свойства, вирулентность) (Pimentel M., 2016).

Таким образом, рифаксимин не только не имеет свойственных системным антибиотикам нежелательных побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, но и оказывает подобный пре- и пробиотикам модулирующий эффект. Побочные действия рифаксимина достаточно редко проявляются, пациенты, как правило, хорошо переносят препарат.

Рифаксимин неоднократно подтвердил свою эффективность в лечении ПЭ в рандомизированных клинических исследованиях. Так, действенность рифаксимина в сравнении с препаратами лактулозы показана в работах L. Bucci и соавт. (1993), Mas и соавт. (2003), Paik и соавт. (2005), а по сравнению с другими антибиотиками – в исследованиях Di Piazza и соавт. (1991), Festi и соавт. (1993), Miglio и соавт. (1997). Результаты этих и других клинических исследований были объ­единены в метаанализе, проведенном K. M. Eltawil и соавт. (2012).

У пациентов, принимавших рифаксимин, уровень аммиака в сыворотке крови был достоверно ниже, чем у больных, использовавших неабсорбируемые дисахариды или другие антибиотики. Метаанализ  показал  достоверное  улучшение  показателей электроэнцефалографии  и  тестов  при  портосистемной  энцефалопатии  у  пациентов,  получавших  ­рифаксимин.  ­Рекомендуемая  доза РИФАКСИМИНА для лечения  ПЭ составляет 1200 мг/сут в 3 приема.

В метаанализ, проведенный L. Gatta, C. Scarpignato в 2017 г., были включены результаты 32 исследований (суммарно 1331 пациент) по изучению эффективности рифаксимина при СИБР. В среднем частота эрадикации у пациентов с СИБР составила 70,8%. Подтвержден дозозависимый эффект рифаксимина для достижения эрадикации при СИБР: с увеличением дозы увеличивается частота эрадикации. Оптимальная доза для достижения эрадикации при СИБР составила 1200 мг/сут в течение 10-14 дней (Gatta L., Scarpignato C., 2017).

Таким образом, ранняя диагностика и свое­временно начатое лечение играют большую роль в коррекции ПЭ. Гипераммониемия при ПЭ имеет многофакторный генез и является одним из ключевых патогенетических звеньев. Для коррекции гипераммониемии используют средства, направленные на санацию кишечника, связывание аммиа­ка в крови и его обезвреживание в печени. Антибиотики являются средствами патогенетической терапии, направленной на подавление аммониегенной флоры и снижение транслокации бактерий. Препарат рифаксимина  – невсасывающийся кишечный антибиотик, обладающий бактерицидным действием, самостоятельной противовоспалительной активностью и модулирующим влиянием на кишечную микрофлору.

Подготовила Мария Марчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (438), вересень 2018 р.

ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА РИФАКСИМИН В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ДИВЕРТИКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНЬЮ, АССОЦИИРОВАННОЙ СО СРЕДНИМ И ТЯЖЕЛЫМ ДИСБАКТЕРИОЗОМ КИШЕЧНИКА Лутков И. В.

Цель исследования: оценить эффективность применения препарата рифаксимин в составе комплексной терапии у больных с дивертикулярной болезнью и дисбактериозом кишечника. Материалы и методы исследования: приняло участие 57 больных с умеренным обострением заболевания, условно разделенных на равные по составу группы — две контрольные и одну исследуемую. Больные контрольных групп получали в составе комплексного лечения пероральные антибактериальные препараты или бактериофаги, больные исследуемой группы — рифаксимин. Оценивалась динамика клинических симптомов, результатов анализа кала на дисбактериоз и биохимических показателей.

Результаты: выявлено достоверное превосходство эффективности применения препарата альфа-нормикс в лечении больных с исследуемой патологией толстой кишки в сравнении с применением пероральных антибактериальных препаратов или бактериофагов. Доказана высокая безопасность схемы лечения с применением рифаксимина.

Выводы: препарат альфа-нормикс может быть с большим успехом назначен у больных как с дивертикулярной болезнью, так и с дисбактериозом кишечника.

Ключевые слова:  рифаксимин, дивертикулярная болезнь, дисбактериоз кишечника.

SUMMARY

The purpose of the study: to evaluate the efficacy of using rifaksimin drug within complex therapy of patients with the disease and diverticular intestinal dysbacteriosis.

Materials and Methods: 57 patients participated with a moderate exacerbation of the disease, they were divided equally on the composition of the group - two control and one under study. Patients in the control groups were composed of complex treatment of oral antibacterial drugs, or bacteriophage, the investigated group of patients - rifaksimin. We evaluated the dynamics of clinical symptoms, analysis of stool for dysbacteriosis and biochemical parameters.

Results: detected superior effectiveness of the Alpha-normiks drug in the treatment of patients with colon pathologies investigated in comparison with the use of oral antibacterial drugs, or bacteriophages. Proved the high safety of treatment with using of rifaksimin.

Дивертикулярная болезнь кишечника в практике современного колопроктолога занимает одно из лидирующих мест, и, по разным данным, среди заболеваний толстой кишки ее распространенность колеблется от 15 до 35 %. Наиболее характерен возрастной фактор — для лиц старше 70 лет частота встречаемости дивертикулов толстой кишки превышает 50 %. Наряду с этим частота встречаемости гнойно-воспалительных осложнений течения дивертикулярной болезни достигает 60 % и имеет стойкую тенденцию к увеличению.Таким образом, лечение пациентов с обострением дивертикулярной болезни является актуальной проблемой современной колопроктологии. Существующие клиническая фармакология на сегодняшний день стандарты лечения заболевания направлены в первую очередь на нормализацию стула и применение антимикробных препаратов. Спектр препаратов для нормализации стула дает практикующему врачу возможность широкого выбора в зависимости от сложности клинической ситуации. Более неоднозначная проблема возникает при назначении антибактериальных препаратов — все рекомендуемые препараты лишены избирательного эффекта и обладают рядом побочных неблагоприятных воздействий. Кроме того, для активно практикующего специалиста всегда сомнительным вопросом является эффективность назначаемого антибиотика in vivo. В связи с этим применение антибактериальных препаратов в лечении пациентов с обострением дивертикулярной болезни толстой кишки и дисбактериозом кишечника является на сегодняшний день важной задачей, требующей поисков ее решения. В нашей работе мы изучили сравнительную эффективность применения препарата альфа-нормикс в составе комплексного лечения больных с обострениями дивертикулярной болезни, ассоциированной с дисбактериозом кишечника 2-4 ст.  В исследовании приняли участие 57 больных с умеренными обострениями дивертикулярной болезни, получавших амбулаторное лечение в Окружном отделении колопроктологии ЮАО Москвы на базе городской поликлиники № 210 за период 2008 г.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Пациенты были условно распределены на три группы по виду получаемого лечения. В качестве базового лечения всем пациентам назначался мукофальк и/или дюфалак для устранения запора, сорбенты и/или антациды для устранения поноса, комплексная фитотерапия (перорально и в виде микроклизм), метилурациловые свечи, эу— и пробиотики, а также антимикотики по показаниям в зависимости от результатов анализа кала на дисбактериоз. Кроме того, в первой половине курса назначался препарат с антибактериальным действием. В зависимости от вида назначаемого антибактериального препарата все больные были распределены на три группы:

1-я контрольная группа (19 человек) — пероральным системный антибиотик в соответствии с установленной чувствительностью выделенной микрофлоры в анализе на дисбактериоз;

2-я контрольная группа (17 человек) — фаговый препарат в соответствии с установленной чувствительностью;

исследуемая группа (21 человек) — препарат альфа-нормикс.

Возрастное и половое распределение в группах были практически равным.

Характеристика препарата. Основным действующим веществом препарата альфа-нормикс является рифаксимин. Рифаксимин — антибиотик широкогоспектра действия, является полусинтетическим производным рифамицина БУ, как и другие представители группы антибиотиков рифамицинов, необратимо связывает бета-субъединицы фермента бактерий, ДНК-зависимой РНК полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрица-тельных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих желудочно-кишечные инфекции. Рифаксимин плохо всасывается при приеме внутрь (менее 1 %) и обладает внутрикишечным действием, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) создаются очень высокие концентрации антибиотика, которые значительно выше МПК для проверенных энтеропатогенных микроорганизмов. Препарат не обнаруживается в плазме после приема терапевтических доз (предел обнаружения < 0,5-2 нг/мл) или обнаруживается в очень низких концентрациях (менее 10 нг/мл почти во всех случаях) как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с поврежденной слизистой кишечника (в результате язвенного колита или болезни Крона). Практически 100 % рифаксимина, поступившего внутрь, находится в кишечном тракте, где достигаются очень высокие концентрации препарата (концентрации в кале 4000-8000 мкг/г достигаются через 3 суток лечения суточной дозой 800 мг). Препарат назначался по 1 таблетке 2 раза в сутки на курс в 6 дней.Структура исследования. Всем больным перед курсом лечения проводились инструментальные исследования — ректороманоскопия, колоноскопия (по показаниям), ирригоскопия, УЗИ органов брюшной полости; а также лабораторные исследования — клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ кала на дисбактериоз.

Курс лечения состоял из трех этапов:1. назначение средств для нормализации стула, метилурациловых свечей, фитотерапии, лечебных микроклизм — 15-20 дней;2. назначение антимикробного препарата — 5 - 10 дней;3. назначение эубиотических и пробиотических препаратов, дополнительного лечения по показаниям (антимикотики, гепатопротекторы, ферментные препараты и пр.) — 20-30 дней.По окончании курса лечения через 7-10 дней проводились контрольные лабораторные исследования — биохимический анализ крови, анализ кала на дисбактериоз, по показаниям выполнялась контрольная ректороманоскопия.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Оценивалась динамика клинических симптомов заболевания и показатели лабораторных исследований — анализа кала на дисбактериоз, биохимическое исследование крови.Среди клинических симптомов были выделены боль в гипогастрии и подвздошных областях, повышение температуры, метеоризм, нарушение стула. Каждый симптом в зависимости от степени выраженности был подразделен на баллы.

Согласно полученным результатам было установлено, что к окончанию приема антибактериальных препаратов, что соответствовало по срокам 4-й неделе лечения, у всех пациентов отмечалось достоверное улучшение показателей выраженности клинических симптомов. Однако в группе больных, получавших системные антибиотики (1-я контрольная), отмечались повышение явлений метеоризма и низкая динамика показателей нормализации стула. Наиболее выраженный регресс симптоматики выявлялся в исследуемой группе с опережением динамики по всем показателям. К окончанию курса лечения на 8-й неделе сохранялась положительная симптоматика клинических симптомов, за исключением температурных показателей, где у больных из 1-й контрольной группы была отмечена слабая отрицательная динамика после выраженного регресса симптома к 4-й неделе лечения. В результате лечения была установлена более выраженная эффективность схемы лечения в исследуемой группе по всем анализируемым показателям .Помимо клинической симптоматики, проводился анализ динамики показателей анализа кала на дисбактериоз. Забор материала на анализ проводился перед курсом лечения и через 7-10 дней после его окончания. Все больные были с выявленным дисбактериозом кишечника средней и тяжелой степеней — от 2-й до 4-й. Распределение до лечения в группах было следующим (рис. 2). У большинства больных был выявлен дисбактериоз 3-й степени с умеренным снижением бифидо-и лактобактерий и выраженным повышением условно патогенной микрофлоры — Klebsiella, Clostridia, E. Coli гемолитическая и лактозонегативная, Bac-teroidum, Staf. aureus, Enterococcus гемолитический и пр. В ряде случаев выявлялись штаммы грибковых колоний Candida и плесневые грибки.

Полученные результаты свидетельствуют об удовлетворительной эффективности курса лечения, включающего антибиотик. На 50 % удалось снизить число больных с дисбактериозом 3-й и 4-й степеней, достижение нормальных показателей микробиоценоза кишечника было достигнуто лишь у одного пациента. В группе с применением фаговых препаратов эффективность была достоверно выше — случаев дисбактериоза 4-й степени в контрольных исследованиях выявлено не было, существенно снизилось количество больных с дисбактериозом 3-й степени (в 3 раза), у 18 % больных выявлялись нормальные показатели. В исследуемой группе с применением препарата альфа-нормикс получены более позитивные результаты: дисбактериоз 3-й степени в конце курса выявлялся у 10 % больных (6-кратное снижение), нормальные показатели были достигнуты у трети больных.

Полученные результаты прямо коррелируют с данными по динамике клинической симптоматики и свидетельствуют о достоверно более высокой эффективности схемы лечения с применением препарата альфа-нормикс.Оценка биохимических показателей не выявила достоверно значимых результатов. Однако следует заметить, что у примерно 40 % больных на предварительном этапе отмечалось незначительное повышение печеночных показателей (АлАт, АсАт, ЩФ, ГГТ) и у 60 % — холестерина. В контрольных результатах биохимического анализа крови данные показатели имели тенденцию к выравниванию во 2-й контрольной и исследуемой группах. В 1-й контрольной группе эта тенденция имела слабую выраженность.

 

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

 

Полученные результаты исследования позволяют говорить о возможностях повышения эффективности лечения больных с обострением дивертикуляр-ной болезни толстой кишки в сочетании выраженным дисбактериозом кишечника. В соответствии с полученными данными выявлено достоверное преимущество предлагаемой схемы лечения с применением препарата альфа-нормикс в сравнении с пероральными системными антибиотиками и даже специфическими бактериофаговыми препаратами. Включение в схему лечения пероральных антибиотиков придает неуправляемость процессу лечения — в ряде случаев нами отмечалась инверсия процессов нарушения биоценоза кишечника с формированием после проведения курса лечения иного видового дисбактериоза с сохранением его степени тяжести, также были отмечены частые случаи неполной элиминации патогенной микрофлоры. При совокупной высокой частоте побочных эффектов (аллергические реакции, снижение иммунитета, развитие вторичной диспепсии и пр.) использование данной схемы лечения для исследуемой группы больных нельзя признать удовлетворительным. Эффективность и переносимость при назначении больным специфических бактериофаговых препаратов были более высокими. Непереносимость была выявлена однократно (5,88 %), случаев отсутствия эффекта лечения по совокупной оценке клинических и лабораторных показателей было выявлено три (17,65 %). Обобщенные результаты лечения можно признать хорошими. Однако многие пациенты отмечали неудобство при приеме препарата, который требует соблюдения определенных асептических мероприятий. При анализе результатов лечения у больных исследуемой группы случаев непереносимости препарата выявлено не было. Отсутствие эффекта было выявлено у одной пациентки (4,76 %). По результатам сравнительного анализа выявлено достоверное преимущество эффективности и переносимости схемы лечения, включающей препарат альфа-нормикс.

ВЫВОДЫ:  По полученным нами в процессе исследования данным мы можем говорить о высокой медицинской эффективности РИФАКСИМИНА в лечении больных с обострениями дивертикулярной болезни и с тяжелыми степенями дисбактериоза толстой кишки. Препарат обладает хорошей переносимостью и безопасностью, удобен и прост в применении.. Так, если применение пероральных системных антибиотиков в некоторых случаях оказывалось и более экономически выгодным (на 10-25 %), то плохая управляемость и борьба с побочными эффектами лечения нивелировали этот экономический эффект до отрицательных показателей. Стоимость же специфических бактериофаговых препаратов имеет как минимум трехкратное значение. Широкий спектр антимикробной активности и безопасность РИФАКСИМИНА дает возможность его «быстрого» назначения при резком обострении заболевания без предварительной оценки состояния биоценоза кишечника. Как нам известно, процесс диагностики дисбактериоза может занимать до 2-3 недель (особенно в бюджетных учреждениях), что является для лечения таких больных непозволительным и опасным промедлением. Таким образом, возможно рекомендовать раннее назначение и профилактическое применение препарата с целью снижения риска возникновения обострений и случаев осложнений заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Акимкин, В. Г. Использование бактериофагов в практике лечения различных нозологий, хирургического и терапевтического профиля. Методические рекомендации/В. Г. Акимкин, Н. А. Ефименко. — М.: НМЦ ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко, 1998.

2. Бондаренко, В.М. Микроэкологические изменения кишечника и их коррекция с помощью лечебно-профилактических препаратов/В. М. Бондаренко, Н. М. Грачева, Т. В. Мацулевич и др.//Журн. гастроэтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — № 4.

3. Парфенов, А. И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз/А. И. Парфенов//РМЖ. — 1998. — Т. 6, № 18.

4. Тимербулатов, В.М. Дивертикулярная болезнь толстой кишки/В. М. Тимербулатов и др. — М., 2001.

5. Яшвили, Р. Н. Дивертикулярная болезнь толстой кишки/Р. Н. Яш-вили и др. — М., 1986.

6. Collins, M. D. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: approaches for modulating the microbial ecology of the gut/M. D. Collins, G. R. Gib-son//Am. J. Clin. Nutr. — 1999. — Vol. 69, № 5. — Р. 1052-1057.

7. Cummings, J. H. Prebiotics digestion and fermentation/J. H., Cummings G. T. Macfarlane, H. N. Englyst//Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — Vol. 73 (suppl.). — Р. 415-420.

8. Farthmann, E. H. Evidence-based surgery: diverticulitis — a surgical disease?/E. H. Farthmann, K. Ruckauer, R. U. Haring//Langenbecks Arch. Surg. — 2000. — Vol. 385. — Р. 143-151. — Adelphia, 1995.

9. Goligher, J. S. Surgery of the anus, rectum and colon/J. S. Goligh-er. — 1982.

10. Keighley M. R. B. Diverticular disease/M. R. B. Keighley//Surgery of the anus, rectum and colon; 1st ed./Eds. M. R. B. Keighley, N. S. Williams. — London: W. B. Saunders, 1993.

11. Kohler, L. Diagnosis and treatment of diverticular disease: results of a consensus development conference. The Scientific Committee of the European Association for Endoscopic Surgery/L. Kohler, S. Sauerland, E. Neugebauer//Surg. Endosc. — 1999. — Vol. 13. — P. 430-436.

12. Kronborg O. Treatment of perforated sigmoid diverticulitis: a prospective randomised trial/O. Kronborg//Br. J. Surg. — 1993. — Vol. 80. — P. 505-507.

13. Pemberton, J.H. Diverticulitis/J. H. Pemberton, D. N. Armsrong, C. D. Dietzen//Textbook of Gastroenterology; 2nd ed./Ed. T. Yama-da. — Phil: Lippincott.

14. Simpson, J./J. Simpson, R. Spiller. — Nottingham: UK Division of Gastroenterology, University Hospital.

15. Sullivan, A. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora/A. Sullivan, C. Edlund, C. E. Nord//Lancet Infect. Dis. — 2001. — Vol. 1, № 2. — P. 101-114.

16. Orietta, Z./Zaniolo Orietta, Mario Eandi//Farmeconomia e Percorsi Terapeutici. — 2005. — Vol. 6, № 1. — P. 5-20.

Кибер Ленинка: https://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-effektivnosti-preparata-alfa-normiks-rifaksimin-v-lechenii-patsientov-s-divertikulyarnoy-boleznyu-assotsiirovannoy-so

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕБНОЙ КОРРЕКЦИИ

Статья посвящена одной из актуальных проблем внутренней медицины - вопросам диагностики и лечебной коррекции синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке.

Показаны закономерности расселения микрофлоры в различных отделах желудочно-кишечного тракта, дано определе­ние «синдрома избыточного бактериального роста» в тонкой кишке. Изложены наиболее значимые факторы, приводящие к нарушению микробиоценоза тонкой кишки. Показаны возможности ряда диагностических методик и их место для вери­фикации СИБР. Сформулированы основные принципы лечебно-профилактических мероприятий (лечение патологии, при­ведшей к его развитию; диетическая коррекция; деконтаминация условно-патогенной флоры; восстановление эубиоза; поддерживающая терапия основного заболевания и профилактика возникновения развития микробной контаминации тонкой кишки (в период ремиссии)). С учетом современных требований, предъявляемых к «идеальным антибактериаль­ным препаратам», особое место уделено рифаксимину-а (препарат Альфа Нормикс®) с учетом его высокой эффективно­сти и безопасности применения.

Прочитать статью полностью

Справочная информация: Острый гастроэнтерит является основной причиной заболеваемости и смертности в молодом возрасте в развивающихся и развитых странах, причем в значительном проценте случаев обнаруживается бактериальное происхождение. Проведен метаанализ применения рифаксимина у детей при гастроэнтерите.(1,2)По нашим данным, использование рифаксимина при бактериальной диарее у детей старше 2 лет может быть полностью оправдано в определенных обстоятельствах, как в случае диареи путешественников, так и при рецидивирующей  диарее, известной или предполагаемой инфекцией, вызванной неинвазивными энтеропатогенами ,  чувствительными к рифаксимину.

Бремя, связанное с этим заболеванием, варьируется в зависимости от географической локализации. В США стоимость госпитализации по отношению к диарее среди детей младше 5 лет, оценивается в 480 миллионов долларов США, или в среднем 3586 долларов США на случай. Косвенные затраты в основном связаны с потерей дней работы / учебы в школе для пациентов и лиц, осуществляющих уход, которые увеличиваются в случае госпитализации.(7,11)Почти один из двух пациентов, страдающих от ОГ в развитых странах, использовал лекарства, прописанные врачом, по рекомендации фармацевта или медсестры, или самостоятельно.(7)Регидратация считается первой терапевтической линией лечения ОГ, которая является вторичной по отношению к диарее с  дегидратацией с  возможной угрозой для жизни, и все же является основной причиной смерти в развитых округах или в неразвитых районах. В этих условиях рекомендуется пероральная регидратационная терапия (ОРТ) (ВОЗ). Тем не менее, в развитой странах  все еще обсуждается роль пероральной, назогастральной и внутривенной (IV) регидратации и режим, который будет использоваться для этих методов лечения.(13,14)Антибиотики не считаются стандартной терапией при диарее, и хотя прием этого типа лекарств у детей - особенно когда рассматриваются различные возрастные группы - все еще вызывает споры, их применение в отдельных условиях оказалось полезным.(11,15-21). Рифаксимин является нерассасывающимся антибиотиком, локально активным на желудочно-кишечном уровне с широким спектром антибактериальной активности. Имеется на рынке с 1987-го года.

Регистрирован в 36-и странах. Хорошо закрепленный профиль надежности .Очень слабые, похожие на плацебо побочные действия. Он был на рынке в нескольких странах ЕС и не входящих в ЕС в течение нескольких лет, и что касается инфекционной диареи, его эффективность и безопасность была доказана у взрослых.(20,21). Поскольку этой нозологии  часто подвержены  дети, и у них могут развиться серьезные осложнения, вторичные по отношению к ОГ, использование этой молекулы в этом возрасте в определенных условиях может оказаться целесообразным. Тем не менее, эффективность рифаксимина все еще находится в стадии обсуждения, так как до сих пор не было опубликовано никаких статистически значимых доказательств - при индивидуальном рассмотрении. Поэтому целью этого метаанализа была оценка эффективности и безопасности рифаксимина в комплексе с  диетой и регидратацией по сравнению с диетой и регидратацией отдельно или добавленными к плацебо или другим антибиотикам при использовании у детей разного возраста. В клиническом руководстве от апреля 2009 года, подготовленном NICE, на тему «Диарея и рвота, вызванные гастроэнтеритом: диагностика, оценка и лечение у детей младше 5 лет», подчеркивается, что даже для очень распространенных и теоретически эффективных антибиотиков мало  клинических испытаний проводятся  на детях  или  с несколькими методологическими ограничениями. Из всех исследований  в связи с использованием антибиотиков для лечения диареи путешественников у взрослых, наиболее значимым из которых в настоящее время является рифаксимин (20,21) Это руководство подчеркивает, что, хотя не было клинических исследований по лечению диареи путешественников у детей, GDG (Группа по разработке рекомендаций) посчитала, что испытания у взрослых пациентов были актуальны, и они продемонстрировали пользу от лечения антибиотиком рифаксимином. Поэтому было решено, что в таких случаях следует уделять внимание обращению за советом к специалисту по лечению антибиотиками у детей с острой диареей вскоре после возвращения из-за рубежа (21). Роль рифаксимина как неабсорбируемого антибиотика, локально активного на желудочно-кишечном уровне с широким спектром антибактериальной активности, была рассмотрена, чтобы установить, можно ли считать использование этого антибиотика безопасным у детей и эффективным в уменьшении продолжительности лечения болезни . Несмотря на различные критерии и клинические параметры исследований, бактериальная природа диареи была характеристикой, которая присутствовала во всех исследованиях. Использование антибактериальных препаратов показало значительное улучшение состояние пациентов  по сравнению с диетой и регидратацией. Это связано с незначительным поглощением рифаксимина в кровь, что с одной стороны позволяет достичь высокой концентрации лекарства на слизистой оболочке кишечника, а с другой стороны предотвращает контакт препарата с энтеропатогенами, если они проникают в стенку кишечника (как показано клинически) высокая температура и / или кровь в стуле). Фактически было показано, что рифаксимин эффективен в предотвращении шигеллеза у здоровых добровольцев, получающих рифаксимин перед заражением Shigellaflexneri, поэтому предлагается защита invivo до того, как микроорганизм проникнет в стенку кишечника и больше не будет контактировать с просветным антибиотиком.(52,53,21) Антибиотик рифаксимин  для лечения острой диареи как у взрослых, так и у детей обычно рассматриваются как препарат выбора из-за его низкой системной адсорбции, широкого распространения активности, безопасности, относительно отсутствия побочных реакций и низкого влияния на нормальную бактериальную флору кишечника. «В неинвазивных случаях рифаксимин соответствует критериям идеального средства для лечения инфекционной диареи» 55.

Кроме того, в последних статьях подчеркивается противовоспалительный эффект и минимальное негативное влияние на общий состав кишечной микробиоты.( 56.) Это исследование свидетельствует о том, что выводы авторов статей, включенных в анализ, выглядят непротиворечивыми: согласно нашим данным, использование рифаксимина у детей для лечения отдельных состояний ОГ представляется полностью оправданным. В частности, применение рифаксимина у детей может быть показано в особых случаях бактериальной инфекционной диареи, например, в случае диареи во время путешествия; повышенный риск рецидивов; хирургические пациенты;  хронические пациенты, у которых рифаксимин может быть рекомендован для  уменьшения  продолжительности заболевания.

ConsiliumMedicum. Гастроэнтерология. (Прил.) 2009; 01: 61-66

В последние годы значительно расширились показания для использования антибактериальных препаратов в гастроэнтерологии. Это произошло благодаря доказательствам роли бактериальной флоры в патогенезе ряда органических и функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Применение антибиотиков в гастроэнтерологической практике может быть условно разделено на три сферы:

1 инфекции ЖКТ (бактериальная диарея, холангит

2 заболевания ЖКТ, которые могут протекать с присоединением инфекции, но не являющиеся классическими инфекционными заболеваниями (воспалительные заболевания кишечника, синдром избыточного бактериального роста, Helicobacterpylori-ассоциированные заболевания);

3 антибиотикопрофилактика перед манипуляциями на ЖКТ [20].

Анатомические особенности инфекции ЖКТ определяют выбор противомикробного препарата и путь его введения. По сравнению с препаратами системного действия (всасывающиеся) местные (невсасывающиеся) антибиотики обладают рядом преимуществ: эффектом непосредственного воздействия на очаг инфекции, низкой частотой системных побочных эффектов, отсутствием лекарственного взаимодействия, а также низким риском развития резистентных штаммов [11, 14].В 2008 г. в России появился новый невсасывающий (кишечный) антибактериальный препарат Альфа Нормикс (рифаксимин). Альфа Нормикс (рифаксимин) – (4-deoxy-4\'-methylpyrido-[1\', 2\',-1,2] imidazo[5, 4-C]rifamycinSV) – полусинтетический антибиотик, относящийся к группе рифампицина. Препарат был получен в результате экспериментального синтеза в 1982 г. компанией «AlfaWassermannSpA» (Bologna, Италия) с целью создания невсасывающегося антибиотика при сохранении высокой антибактериальной активности. Рифаксимин появился на фармацевтическом рынке Италии в 1987 г.Рифаксимин практически не абсорбируется из ЖКТ. Абсорбционная способность препарата после его приема внутрь составляет менее 0,4%. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что после перорального приема 400 мг рифаксимина его концентрация в крови через 1, 2, 4, 8, 12, 24 и 48 ч оказалась ниже пороговой, т.е. той, которую можно было бы определить с помощью современных аналитических методов (менее 2,5 нг/мл). Общее количество препарата, выделяющегося с мочой, составляет 0,007–0,009% от принятой дозы [9]. Поскольку воспалительные заболевания кишечника являются одним из показаний для назначения рифаксимина и существует повышенный риск всасывания поврежденной слизистой оболочкой кишки, абсорбцию этого препарата тщательно изучали у пациентов с легкой и умеренной формой язвенного колита для определения риска системных побочных эффектов. После приема 400 мг рифаксимина концентрация его в крови была ниже предела определения [22]. Этим был еще раз подтвержден факт отсутствия абсорбции рифаксимина из ЖКТ. В связи с низкой биодоступностью препарата и отсутствием генотоксического воздействия в исследованиях как invitro, так и invivo рифаксимин был разрешен FDA США к применению у беременных с негенерализованной инфекцией. Рифаксимин практически полностью выделяется с калом в неизмененном виде. После 3-дневного назначения рифаксимина в дозе 800 мг/сут по поводу диареи путешественников концентрация препарата в фекалиях была высокой (4000–8000 мг/г) и превышала минимальные ингибирующие концентрации для бактерий, установленных в исследовании [17]. В микробиологических исследованиях установлено, что рифаксимин оказывает бактерицидное действие, ингибируя синтез РНК бактерий в результате связывания 3-й единицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы бактерий [14, 28]. Спектр антибактериальной активности препарата отличается значительной широтой и включает:

• грамположительные аэробные бактерии: Streptococcusspp., Enterococcusspp. (включая Enterococcusfecalis), Staphylococcusspp.;

• грамотрицательные аэробные бактерии: энтеропатогенные штаммы Escherichiacoli, Shigellaspp., Salmonellaspp., Yersiniaspp., Proteusspp., Helicobacterpylori;

• грамположительные анаэробные бактерии: Clostridiumspp. (включая Clostridiumdifficile и Clostridiumperfringens), Peptostreptococcusspp.;

• грамотрицательные анаэробные бактерии Bacteroidesspp. (включаяBacteroidesfragilis), Fusobacteriumnucleatum.

MIC50 и МIС90 (минимальные ингибирующие концентрации, способные остановить рост 90% или 50% штаммов invitro) рифаксимина составляют 1,25и 50 мг/мл соответственно в отношении энтеропатогенных штаммов Е. coli, сальмонелл и шигелл. Тогда как МIС для сальмонеллы и энтеротоксигенной кишечной палочки находится в диапазоне от 0,098 до 200 и от1,25 до 200 мг/мл для шигеллы. Важно отметить, что резистентность патогенных бактерий к препарату развивается медленно и колеблется в пределах 30–90% после короткого (5-дневного) курса и после завершения терапии наблюдается быстрое исчезновение устойчивости (через 1–2 нед), что позволяет проводить повторные курсы рифаксимина, не опасаясь развития потери чувствительности к нему [17]. Рифаксимин не оказывает влияния на секрецию соляной кислоты, двигательную функцию желудка и кишечника, а также на параметры сердечно-сосудистой и дыхательной систем; не влияет на метаболизм других лекарственных препаратов, используемых одновременно с ним, благодаря отсутствию специфического воздействия на ферменты цитохрома Р-450 [27]. Анализ результатов применения рифаксимина у 8,5 млн человек показал, что препарат обладает высоким профилем безопасности. Побочные эффекты (в основном диспептические расстройства и кожные реакции) встречаются редко [9].

К настоящему времени более 2000 пациентов получили рифаксимин в рамках более чем 70 клинических исследований.

Инфекционная диарея  . Инфекционную диарею могут вызвать бактерии, вирусы, простейшие. По меньшей мере в 60% случаев обычной инфекционной диареи и в 80% случаев диареи путешественников причиной являются энтеропатогенные бактерии: энтеротоксигеннаяEcoli, Campylobacterjejuni, Salmonella, Shigella. Терапия острой инфекционной диареи обычно включает проведение регидратационных мероприятий, назначение ингибиторов моторики кишки, солей висмута, адсорбентов, пребиотиков, пробиотиков. Пробиотики эффективны при лечении ротавирусной диареи у детей. Положительное влияние на течение острой инфекционной диареи пробиотиков у взрослых (особенно в первые 24–48 ч) не доказано. По современным представлениям, показаниями к применению антибиотиков у пациентов с острой инфекционной диареей являются: инвазивный характер поражения кишечника с наличием гемоколита; тяжелое течение заболевания с лихорадкой, выраженной дегидратацией, особенно у маленьких детей, пожилой возраст пациента, больные с иммуносупрессией; наличие метастатического микробного поражения внутренних органов. Наиболее часто из антибиотиков использовали триметоприм/сульфаметоксазол, доксициклин, фторхинолоны, макролиды [14]. Применение триметоприма/сульфаметоксазола при острой инфекционной диареи первоначально было высокоэффективным. Однако по мере использования препарата стала нарастать частота развития устойчивых штаммов, и в настоящее время он применяется редко. В США использование этого препарата признано нежелательным из-за развития резистентных штаммов. Доксициклин в настоящее время также не является препаратом первого выбора при лечении острой инфекционной диареи. Обусловлено это формированием устойчивых штаммов и возможностью развития нежелательных побочных эффектов (кандидоз, кожные реакции). Фторхинолоны длительное время считались препаратами первого выбора, однако они не рекомендованы для применения у детей. В последнее время все чаще отмечают формирование резистентности бактериальной флоры к этой группе препаратов, нередко с их применением связывают развитие различных побочных эффектов (артропатии, кожная сыпь, явления фотосенсибилизации). Макролиды использовались в качестве альтернативы фторхинолонам, но эффективность лечения ими несколько ниже, также возможно развитие побочных эффектов (поражение печени, нарушения слуха). Создание рифаксимина – невсасывающегося антибактериального препарата с широким спектром антибактериального действия – открыло перспективы нового подхода к безопасному лечению острой инфекционной диареи и диареи путешественников.

К настоящему времени опубликованы данные 21 исследования, в которых оценивали использование разных доз рифаксимина и проводили сравнение эффективности препарата с другими антибактериальными средствами, используемыми для лечения инфекционной диареи и диареи путешественников. В двойном слепом рандомизированном исследовании 72 взрослым пациентам с острой диареей назначали перорально либо рифаксимин (в дозе 200, 400 600 мг/сут) или триметоприм/сульфаметоксазол (160/800 мг/сут) в течение 5 дней. Продолжительность диареи (время от начала лечения до прохождения последнего неоформленного стула) была меньше у пациентов, принимавших рифаксимин, чем у пациентов, получавших триметоприм/сульфаметоксазол, и составила 68,1 и 81,9 ч соответственно. Соотношение пациентов, отвечающих на лечение (уменьшение диареи к 48 ч), было выше при приеме рифаксимина: в дозе 200 мг – 83%; 400 мг – 78%; 600 мг – 89%, чем на фоне приема триметоприм/сульфаметоксазола (76%) [12]. Эффективность лечения диареи путешественников рифаксимином сравнивали с таковой при приеме ципрофлоксацина. Время до выявления последнего неоформленного стула на фоне лечения было сопоставимо в обеих группах. Медиана составила 27,3 и 26 ч в группах рифаксимина и ципрофлоксацина соответственно. Исследователями сделан вывод, что рифаксимин является хорошей альтернативой фторхинолонам при лечении острой инфекционной диареи [13]. Назначение антибактериальной терапии у больных с инфекционной диареей способствует уменьшению выраженности клинических симптомов и продолжительности заболевания, позволяет снизить частоту осложнений и предупредить распространение инфекции. При необходимости назначения антибактериальных препаратов для лечения инфекционной диареи применение невсасывающихся (кишечных) антибактериальных препаратов (рифаксимин) следует считать предпочтительным. В 2004 г. рифаксимин был зарегистрирован FDA США для лечения диареи путешественников. Профилактическая антимикробная терапия рифаксимином рекомендована для предотвращения инфекционной диареи пациентам с ослабленным иммунитетом или сопутствующими заболеваниями, которые способствуют повышению риска инфицирования в неблагоприятных ситуациях. Рекомендуемые дозы  рифаксимина  при лечении инфекционной диареи и диареи путешественников: 2 таблетки (2 раза по 200 мг) 2 раза в день (800 мг/сут) в течение 3 дней.

Синдром избыточного бактериального роста (СИБР)

Под СИБР подразумевают повышенную концентрацию бактериальных популяций (>105) колониеобразующих единиц в аспирате из тонкой кишки и/или присутствие в нем бактерий толстого кишечника. Основной причиной развития избыточного бактериального роста в тонкой кишке является нарушение двигательной функции кишечника с формированием стаза содержимого.

К наиболее важным этиологическим факторам относят:

• нарушение функции илеоцекального клапана (воспалительные, опухолевые процессы, первичная функциональная недостаточность);

• последствия хирургических операций (анатомическая или сформированная слепая петля, тонкотолстокишечный анастомоз или свищ, ваготомия, холецистэктомия, резекция тонкой кишки);

• заболевания ЖКТ, связанные с моторными расстройствами: гастростаз, дуоденостаз, стаз содержимого в тонкой и толстой кишке (хронические запоры, в том числе у больных диабетом);

• нарушения полостного пищеварения и всасывания (мальдигестия и мальабсорбция), обусловленные ахлоргидрией разного происхождения (оперированный желудок, хронический атрофический гастрит, длительный прием ингибиторов протонной помпы); внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы (хронический панкреатит); патологией желчевыводящих путей (желчно-каменная болезнь, хронический холецистит; энтеропатией (дисахаридазная недостаточность и другие пищевые интолерантности);

• длительный пищевой дисбаланс;

• хронические воспалительные заболевания кишечника, дивертикулиты, синдром короткой кишки;

• поступление бактерий из внекишечного резервуара (например, при холангите);

• местные и системные иммунные нарушения: лучевое, химическое воздействие (цитостатики), СПИД [4].

Частота выявления избыточного роста бактерий в тонкой кишке при разных заболеваниях ЖКТ колеблется от 70 до 97% []3. Развитие СИБР вносит определенный вклад в формирование клинических симптомов предрасполагающих заболеваний. Наиболее частыми проявлениями СИБР считают диарею, стеаторею, нарушение всасывания витамина B12, снижение массы тела.

Принципы лечения пациентов с СИБР включают:

1) лечение основного заболевания (этиологическое лечение);

2) восстановление нормального состава кишечных бактерий;

3) восстановление процессов пищеварения и всасывания.

Поскольку устранить причины, приводящие к развитию СИБР, во многих случаях полностью невозможно, подавление избыточного роста микрофлоры является основой лечения этого синдрома. В нормализации кишечной микрофлоры традиционно важное место принадлежит пробиотикам – препаратам, содержащим нормальные кишечные бактерии [1]. Однако в большинстве случаев требуется проведение деконтаминации кишки с помощью антибиотиков. Показаниями для назначения антибактериальных средств являются: а) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, б) транслокация кишечных бактерий за пределы кишки, в) воспалительные процессы в кишечнике, г) выявление условно-патогенной флоры в кишечнике, д) отсутствие эффекта от лечения без проведения деконтаминации. Положительный эффект от антибактериальной терапии является простым и высокоспецифичным тестом, подтверждающим наличие СИБР [5]. Выбор антибактериального препарата для лечения СИБР часто происходит эмпирически, так как выделить микроорганизмы, вызывающие формирование этого синдрома, практически невозможно. Удовлетворительные результаты лечения СИБР были получены при использовании 10–14-дневного курса тетрациклина в дозе 250 мг 4 раза в сутки [18]. В качестве альтернативы тетрациклину при лечении СИБР были попытки использовать метронидазол, ампициллин, эритромицин, линкомицин и хлорамфеникол. Однако эти курсы были короткими из-за опасности развития тяжелых побочных эффектов, а при повторных курсах отмечалось развитие резистентности к используемым препаратам.

Имеются доказательства успешного использования рифаксимина при лечении СИБР. Для контроля лечения СИБР, помимо оценки клинических симптомов, используются показатели водородного дыхательного теста (водородный дыхательный тест основан на способности бактерий ферментировать сахара с образованием большого количества водорода; при наличии СИБР концентрация ионов водорода в выдыхаемом воздухе повышается). Результаты сравнительных исследований эффективности хлортетрациклина и рифаксимина у пациентов с СИБР свидетельствуют о том, что нормализация показателей водородного дыхательного теста после лечения отмечена у 70% больных, получавших рифаксимин, и только у 27%, принимавших тетрациклин [11]. Распространенность СИБР среди пациентов с синдром раздраженной кишки (СРК) колеблется от 30 до 84% [21]. Наличие СИБР помогает объяснить симптомы СРК (вздутие живота, абдоминальные боли, нарушение стула). Нормализация микробного биоценоза в кишечнике приводит к положительной динамике симптомов СРК. Курс 7-дневной терапии рифаксимином в дозе 800 мг/сут у больных с СРК приводил к значительному уменьшению выраженности абдоминальной боли, вздутия и флатуленции. При этом отмечена четкая корреляция между показателями водородного дыхательного теста и количеством эпизодов флатуленции [10].Рекомендуемая схема лечения СИБР: рифаксимин 2 таблетки (2 раза по 200 мг) 2–3 раза в день в течение 7–10 дней. После курса антибактериальной терапии назначаются пробиотики  в течение 2–4 нед ( без деконтаминации  пробиотики бесполезны).

Воспалительные заболевания кишки

Патогенез воспалительных заболеваний кишки (ВЗК) остается до конца не ясным. Накапливаются доказательства, подтверждающие, что одно из центральных мест в патогенезе ВЗК играет кишечная микрофлора. Дистальная часть подвздошной кишки и толстая кишка являются областью с высокой концентрацией бактериальной флоры, и очаги воспаления при ВЗК являются зонами для избыточного роста микрофлоры. Экспериментальные данные, полученные на моделях ВЗК у животных, подтверждают гипотезу о том, что микрофлора кишечного тракта и бактериальные продукты могут участвовать в инициации и/или поддержании хронического воспаления в кишке.

Значение антибактериальной терапии при лечении ВЗК доказано во многих клинических исследованиях и в настоящее время является общепризнанным. Наиболее часто в общей практике используется назначение метронидазола и ципрофлоксацина. В рандомизированном контролируемом исследовании эффективность метронидазола 250 мг 4 раза в день и ципрофлоксацина 500 мг 2 раза в день была сопоставима с эффективностью стандартной кортикостероидной терапии при активной стадии болезни Крона (БК) [26].

Рифаксимин впервые при активной стадии ВЗК был успешно использован в 1997 г. В последующих исследованиях была подтверждена положительная роль назначения рифаксимина как при язвенном колите, так и БК. Так, 28 пациентов с умеренной и выраженной степенью активности язвенного колита, не отвечающие на терапию кортикостероидами (метилпреднизолон 1 мг/кг/сут внутривенно) на протяжении 7–10 сут, были рандомизированы для приема рифаксимина (400 м/сут) или плацебо. Присоединение рифаксимина к проводимой терапии приводило к значительному снижению частоты стула, ректальных кровотечений по сравнению с группой плацебо. Более того, при лечении рифаксимином значительно снижался показатель эндоскопического индекса активности заболевания. После окончания курсового лечения рифаксимином и кортикостероидами в течение 6 мес у пациентов сохранялось стабильное состояние [15]. Применение рифаксимина дополнительно к месалазину в течение 4 нед при легком и среднетяжелом течении язвенного колита способствовало снижению индекса клинической активности на 30% и позволяло отказаться от применения кортикостероидов [22].

Положительные результаты получены при использовании рифаксимина у больных БК для предотвращения послеоперационного рецидива. Рифаксимин назначался в суточной дозе 1,8 г в течение 3 мес с последующей пробиотической терапией 6 г/сут в течение 9 мес. После 3 мес терапии пациенты, получавшие рифаксимин, имели более низкую частоту эндоскопических обострений по сравнению с получавшими месалазин (10 и 40% соответственно). Эта тенденция сохранялась и до окончания исследования (20 и 40% соответственно) [8].

Рекомендуемая схема приема рифаксимина  при ВЗК: 2 таблетки по 200 мг 2–3 раза (800–1200 мг) в день на протяжении от 2–4 нед до 3 мес.

Дивертикулярная болезнь

Дивертикулярная болезнь толстой кишки – широко распространенное заболевание, частота которого увеличивается с возрастом. По данным аутопсии, в США и Великобритании дивертикулы толстой кишки обнаружены у 1/3–1/2 всех аутопсий у пациентов старше 60 лет [6].

Большинство пациентов с дивертикулами толстой кишки остаются асимптомными в течение жизни. Однако в 20% случаев развиваются симптомы заболевания: схваткообразные боли в животе, метеоризм, неустойчивый стул с чередованием запоров и поносов.  Симптомная  дивертикулярная  болезнь  подразделяется  на  дивертикулы  с дивертикулитом  и  без. Дивертикулит в свою очередь может способствовать развитию осложнений (кровотечение, непроходимость, перфорация).  Нарушение микрофлоры кишечника играет ключевую роль в возникновении симптомов и осложнений при дивертикулярной болезни. Формирование абдоминальной боли, метеоризма, флатуленции, нарушения стула у больных с дивертикулярной болезнью обусловлены избыточным газообразованием в результате расщепления углеводов микробной флорой. Микробная флора является главным источником газов в кишечнике. Скопленные газы растягивают кишечную стенку, что приводит к появлению болей и метеоризма. Активность микрофлоры, заселяющей дивертикулы, способствует формированию и поддержанию воспаления и может приводить к развитию дивертикулита, в том числе с осложнениями.

Основными целями лечения симптомной  дивертикулярной  болезни является снижение выраженности симптомов заболевания и предотвращение осложнений. Традиционно для профилактики дивертикулеза используют диету с большим содержанием пищевых волокон. Боль купируется назначением спазмолитиков миотропного действия и анальгетиков. Диарею устраняют с помощью препаратов, подавляющих перистальтику. При дивертикулите без осложнений проводят антибактериальную терапию, используя пероральные антибиотики, активные в отношении анаэробов и грамотрицательных палочек [6].

Применение антибиотиков может быть целесообразным у пациентов с дивертикулярной болезнью и без дивертикулита для купирования симптомов заболевания. Периодическое назначение курсов антибактериальной терапии способствует подавлению кишечной флоры, ответственной за продукцию газов. Благодаря этому снижается расщепление пищевых волокон бактериями, увеличивается средний вес каловых масс, улучшая их транзит по кишке, что в итоге уменьшает симптомные проявления заболевания и предотвращает хроническое воспаление в слизистой оболочке толстой кишки. По результатам многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования установлено, что у пациентов с дивертикулами толстой кишки, получавших рифаксимин (400 мг/сут) на протяжении 7 дней ежемесячно в течение 1 года в комбинации с глюкоманом (препаратом, содержащим пищевые волокна) 2 г/сут, отсутствие симптомов заболевания наблюдалось в 68,9% случаев, тогда как в группе плацебо – только у 39,5% пациентов. Таким образом, данное исследование демонстрирует положительный терапевтический эффект применения рифаксимина у больных с дивертикулярной болезнью по предотвращению симптомов заболевания [25]. Сходные результаты получены в длительном проспективном открытом исследовании 968 пациентов с симптомной  дивертикулярной болезнью. Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В группе получавших рифаксимин 400 мг 2 раза и пищевые волокна (глюкоман) 4 г/сут 7 дней ежемесячно на протяжении 12 мес симптомы заболевания отсутствовали у 56,5% пациентов, а в группе пациентов, получавших только глюкоман, симптомы заболевания отсутствовали лишь у 29,2% пациентов [19].

Таким образом, назначение периодических курсов рифаксимина у пациентов с дивертикулярной болезнью может способствовать снижению симптоматики заболевания и предупреждать развитие осложнений.

Рекомендуемая схема применения    рифаксимина   при  дивертикулярной болезни: 2 таблетки по 200 мг 2 раза (800 мг) в сутки в течение 7 дней каждого месяца.

Профилактика инфекционных осложнений после колоректальных хирургических вмешательств

Интраабдоминальные инфекции являются актуальной проблемой. В структуре хирургической заболеваемости и летальности они занимают одно из ведущих мест. Наиболее частыми послеоперационными осложнениями являются несостоятельность анастомозов, инфицирование операционной раны, также могут встречаться интраабдоминальные абсцессы и системные инфекции (например, мочевой и дыхательной системы). Причиной чаще всего являются патогены – E. coli и анаэробы, особенно B. fragilis. Эффективное пособие профилактики послеоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах включает комбинацию предоперационной механической подготовки кишки к операции, антибактериальной профилактики и соответствующей хирургической техники.  Комбинированная профилактическая антибактериальная терапия – сочетание перорального и парентерального антибиотика (чаще всего цефалоспоринов) – признана наиболее эффективной. В интенсивной терапии у больных абдоминального хирургического профиля метод деконтаминации ЖКТ с использованием антибиотиков селективного действия (селективная деконтаминация) активно применяется в последние 20 лет. В США наиболее часто используют неомицин и эритромицин. В Европе и Австралии предпочитают канамицин и метронидазол или неомицин и метронидазол [4].  В настоящее время накапливается опыт применения рифаксимина в качестве средства антибактериальной профилактики у пациентов в колоректальной хирургии. Введение рифаксимина перед операцией в дозе 600 и 800 мг/сут достоверно снижало количество как аэробных, так и анаэробных фекальных бактерий [16]. При сравнительном исследовании эффективности рифаксимина с парентеральным введением гентамицина или перорального приема парамомицина получены одинаковые результаты по предотвращению инфекционных осложнений при колоректальных операциях [29]. Оценивая эффективность добавления рифаксимина (400 мг 2 раза в сутки) к внутривенному введению цефотаксима (в суточной дозе 3 г) в течение 5 дней, исследователи сделали вывод о преимуществе использования комбинации антибиотиков для предотвращения бактериальных осложнений после хирургического вмешательства на толстой кишке [7].

Рекомендуемые схемы применения  рифаксимина  для профилактики инфекционных осложнений после колоректальных хирургических вмешательств: 2 таблетки по 200 мг 2 раза (800 мг) в сутки в течение 2 дней до операции.

Таким образом, эффективность применения рифаксимина по установленным показаниям является в настояшее время доказанной. Показания для назначения рифаксимина могут быть расширены благодаря проводящимся исследованиям по его применению в других областях гастроэнтерологии: Нelicobacterpylori-инфекции, Сlostridiumdifficile-ассоциированных заболеваний, предупреждении энтеропатий, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, избирательной деконтаминации кишечника при остром панкреатите, а также по показаниям вне ЖКТ (инфекции кожи, бактериальный вагиноз, болезни периодонта).

Список исп. литературы

1. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Златкина А.Р. Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для восстановления кишечной микробиоты. ConsiliumMedicum 2005: 9–13.

2. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: ООО «Издат. дом М Вести», 2002.

3. Бондаренко В.М., Матулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

4. Ефименко Н.А., Базаров А.С.Антимикробная терапия интраабдоминальных инфекций (По материалам рекомендаций Североамериканского общества по хирургическим инфекциям). Клин. микроб. и антимикроб. химиотер. 2003; 5 (2): 5–14.

5. Яковенко Э.П., Иванов, А.Н., Казарина А.В. и др. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии. РМЖ. 2008; 10 (2): 41–6.

6. Almy TP, Howell DA. Diverticular disease of colon. Eng J Med 1980; 302: 324–31

7. Bresadola F, Intini S, Anania G et al. Chemoterapeuticprophilaxis in the preparation of the large intestine for surgical interventions:rifaximin P.O. vs cephalosporini I.V. Ann ItalChir 1992; 63: 201–7.

8. De Gastro R, Domenichelli V, Di Lorenzo FP et al. Rifaximintreatmemnt for acute recurrent diarrhea in children with genitourinary disorders. CurrTher Res 1998; 59: 746–52.

9. Descombe JJ, Dubourg D, Picard et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J ClinPharmacol Res 1994; 14: 51–6.

10. Di Stefano M, Strocchi AS, Malservisi S et al. Non-absorbable antibiotics for managing intestinal gas production and gas-related symptoms. Aliment PharmacolTher 2000; 14: 1001–8.

11. Di Stefano M, Malservisi S, Veneto G et al. Rifaximini versus chlortetracycline in the short-term treftment of small intestine bacterial overgrowth. Aliment PharmacolThtr 2000; 14: 551–6.

12. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ et al. Rifaximin: a nonabsorbed antimicrobial in the therapy of travelers\' diarrhea. Digestion 1998; 59: 708–14.

13. DuPont HL, Ericsson CD, Mathewson JJ et all. Rifaximin for treatment of travelerer\'s diarrhea:A randomized double- blind clinical trial versus ciprofloxacin. Clin Infect Dis 2001; 33: 1807–15.

14. DuPont HL. Community-acquired diarrheal disease in western countries: applications of nonabsorbable oral antibiotic therapy. Adv Stud Med 2003; 3 (suppl A): S945–S950.

15. Gionchett P, Rizello F, Ferrieri A et al. Rifaximin in patients with moderate or severe ulcerative colitis refractory to steroid-treatment; a double-blind, placebo-controlled trial. Dig Dis Sci 1999; 44: 1220–1.

16. Gruttadauria G, Barbera, Gutaia G, Salanitri G. Prevention of infection in colonic surgery by rifaximin. A controlled prospective , randomized trial. Eur Rev Med PharmacolSci 1987; 9: 101–5.

17. Jiang ZD, DuPont HL. Rifaximin: in vitro and in vivo antibacterial activity – a review. Chemotherapy. 2005; 51 (suppl. 1): 67–72.

18. King CE, Tosces PP. Small intestine bacterial overgrowth. Gastroenterology 1979; 76: 1035–55.

19. Latella G, Pimpo MT, Sottili S et al. Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis 2003; 18: 55–62.

20. Li E, Stanley SL Jr. The role of newer antibiotics in gastroenterology. GastroenterolClin North Am 1992; 21: 613–29.

21. Lin HC. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004; 292: 852–8.

22. Lukas M, Konecny M, Zboril V. Rifaximin in patients with mild to moderate activity of ulcerative colitis: An open label study. Gastroenterology 2002; 122 (suppl. 1): 434.

23. Rizello MF, VenturiA et al. Combination of antibiotic and probiotic treatment is efficacious in prophylaxis of post-operative recurrence of Crohn\'s disease: a randomized controlled study vs. mesalamine. Gastroenterology 2000; 118: 781.

24. Miglio F, Valpiani D, Rossellini SR, Ferrieri A. Rifaximin, a non absorbablerifamicin for the treatment of the hepatic encephalopathy. A double-blind, randomized trial. Curr Med Res Opin 1997; 13: 593–601.

25. Papi C, Ciaco A, Koch M et al. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controlled trial. Aliment PharmacolTher 1995; 9: 33–9.

26. Plantera C, Zannjni F, Scribano ML et al. An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn\'s disease: A randomized controlled clinicaltrial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am J Gastroenterol 1996; 91: 328–32.

27. Rizello F, Gionchetti P, VenturiA et al. Rifaximin systemic absorbtion in patients with ulcerative colitis. Eur J ClinPharmacol 1998; 54: 91–3.

28. Scarpignato C, Pelosini I. Experimental and clinical pharmacology of rifaximin, a gastrointestinal selective antibiotic. Bacterial flora in digestive disease. Focus on rifaximin. Eds. С Scarpignato, A. Lanas. Basel: Karger, 2006; 15–39.

29. VeradiS,Veradi V, Fusillo M. Rifaximin effectiveness evaluation in the preparetijn of large intestine to surgery. Eur Rev Med PharmacolSci 1986; 8: 267–70.

30. Williams R, James OF, Warnes TW, Morgan MY. Evaluation of the efficacy and safety of rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy: a double-blind, randomized, dose-finding multi-centre study. Eur J GastroenterolHepatol 2000; 12: 203–8.

ПорталConsiliumMedicum:

https://con-med.ru/magazines/gastroenterology/gastroenterology-01-2009/nevsasyvayushchiesya_kishechnye_antibakterialnye_preparaty_v_gastroenterologii_spektr_primeneniya_ri/