Севпрам

Севпрам - антидепрессант, селективный ингибитор обратного захвата серотонина. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации этого нейромедиатора в синаптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT1А, 5-HT2 рецепторы, дофаминовые D1 и D2 рецепторы, α1 , α2 , β адренергические рецепторы, гистаминовые H1, мускариновые холинергические, бензодиазепиновые и опиатные рецепторы , поэтому является самым селективным и самым безопасным антидепрессантом при применении у пожилых пациентов , имеет благоприятный кардиологический профиль . . Метаанализ нескольких исследований, в которых приняли участие более 1400 пациентов, получавших эсциталопрам (30% были в пожилом возрасте), показал, что эсциталопрам не оказывает значимого влияния на продолжительность интервалов PQ, QRS, QT и процессы реполяризации миокарда [6]. Эсциталопрам обладает минимальным по сравнению с другими антидепрессантами риском межлекарственных взаимодействий и потому хорошо комбинируется с препаратами, которые регулярно принимают пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (β-блокаторами, нитратами, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками). Препараты группы СИОЗС, особенно эсциталопрам , обладают не только антидепрессивным, но и противотревожным (анксиолитическим) действием, в связи с чем они эффективны при наличии у больных сопутствующей тревожной симптоматики, при панических атаках, фобических синдромах.

Показания к применению:

- Разной степени сложности депрессивные состояния ( в том числе послеродовые , климактерические )

- Панические приступы (с/без агорафобии)

- Генерализованное тревожное расстройство

- Социальное тревожное расстройство(социальные фобии)

- Психогении (реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации )

- Неврозы, головная боль напряжения

- Диссомнии и инсомнии

- Алкоголизм и наркомании( способствует быстрому купированию обстинентных явлений )

- В урологии у больных с ПЭ и эректильной дисфункцией

Способ применения:

Дозировка препарата Севпрам - 10 – 20 мг/день при:

- Депрессивные эпизоды

- Социальное тревожное расстройство (социальная фобия)

- Генерализованное тревожное расстройство

I неделя 5 мг/день, II неделя 10 мг/день препарата Севпрам при:

- Панические расстройства с/без агорафобии

- Пожилые пациенты (старше 65 лет)

- Сниженная функция печени

- Сниженная активность цитохрома Р4502C19

Севпрам назначают перорально один раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

При прекращении лечения Севпрамом доза должна постепенно снижаться в течение 1-2 недель для того, чтобы избежать возникновения синдрома отмены.

Побочные действия:

Побочные реакции чаще возникают в 1-ю и 2-ю неделю лечения препаратом Севпрам и в дальнейшем становятся менее интенсивными, а их частота снижается при продолжении лечения.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: нарушение секреции антидиуретического гормона.

Со стороны питания и обмена веществ: снижение или усиление аппетита, увеличение массы тела, уменьшение массы тела, гипонатриемия, анорексия1.

Со стороны психики: тревога, страх, беспокойство, дисфория, аномальные сны, снижение либидо у мужчин и женщин, аноргазмия у женщин, скрежетание зубами во время сна, возбуждение, нервозность, панические приступы, спутанность сознания, агрессия, деперсонализация, галлюцинации, мания, суицидальные мысли, суицидальное поведение2.

Со стороны нервной системы: бессонница, сонливость, головокружение, парестезии, тремор, нарушение вкуса, нарушение сна, обмороки, серотониновый синдром, дискинезия, двигательные расстройства, судороги, психомоторное беспокойство/акатизия1.

Со стороны органа зрения: мидриаз, нечеткость зрения.

Со стороны органа слуха: звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, брадикардия, желудочковая аритмия, включая аритмию torsade de pointes, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, ортостатическая гипотензия.

Респираторные нарушения: синуситы, зевота, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, запор, рвота, сухость во рту, желудочно-кишечные кровотечения (в том числе ректальные).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, изменения функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: усиленное потоотделение, сыпь, облысение, крапивница, зуд, синяки, отеки.

Опорно-двигательного нарушения: артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: галакторея; у мужчин: расстройства эякуляции, приапизм, импотенция; у женщин: метроррагия, меноррагия.

Противопоказания:

Противопоказаниями к применению препарата Севпрам являются: повышенная чувствительность к препарату или его компонентам, детский и юношеский возраст (до 18 лет), одновременный прием с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО); бременность, период грудного вскармливания.

Беременность:

Севпрам противопоказан беременным, за исключением случаев, когда после тщательного рассмотрения всех недостатков и преимуществ четко доказана необходимость назначения препарата. Рекомендуется тщательное обследование новорожденных, матери которых принимали эсциталопрам в период беременности, особенно в III триместр.

Условия хранения:

Препарат Севпрам следует хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.

Форма выпуска:

Севпрам - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, №28.

Состав:

Севпрам содержит: 10 мг эсциталопрама.

Постинсультная депрессия: распространенность, патогенез, диагностика и лечение
В.А. Парфенов

Кафедра нервных болезней ГБОУВПО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

Представлен обзор данных литературы о распространенности, патогенезе, диагностике, лечении и профилактике постинсульт- ной депрессии. Депрессия развивается примерно у каждого 3-го больного, перенесшего инсульт, и может негативно влиять на процесс реабилитации. Рассматривается роль психологических факторов, генетической предрасположенности, локализации поражения головного мозга, недостаточности моноаминов в патогенезе депрессии. Постинсультная депрессия часто не диагностируется, хотя ее выявлению помогают простые исследования (шкалы Бека, Гамильтона). Для профилактики постин- сультной депрессии эффективна психотерапия, активно изучается эффективность антидепрессантов. При развитии депрессии отмечается положительный результат лечения антидепрессантами; сочетание психотерапии и антидепрессантов дает еще более выраженный эффект. Отмечается положительное действие длительного приема (6 мес и более) трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, представлены данные о высокой эффективности и хорошей переносимости эсциталопрама при постинсультной депрессии. Подчеркивается, что предупреждение и лечение депрессии может существенно улучшить процесс реабилитации и качество жизни больного.

Ключевые слова: постинсультная депрессия, антидепрессанты, эсциталопарм, психотерапия.

Контакты: Владимир Анатольевич Парфенов vladimirparfenov@mail.ru

Poststroke depression: prevalence, pathogenesis, diagnosis, and treatment

V.A. Parfenov

Department of Nervous System Diseases, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University Ministry of Health of Russia, Moscow

The paper reviews the data available in the literature on the prevalence, pathogenesis, diagnosis, treatment, and prevention of poststroke depression. Depression develops in nearly one in every three patients, who have experienced stroke, and can negatively affect the rehabilitation process. The role of psychological factors, genetic predisposition, brain lesion location, monoamine deficiency in the pathogenesis of depression is considered. Poststroke depression is frequently diagnosed although it is detected using simple studies (Beck depression inventory, Hamilton rating scale). Psychotherapy is effective in preventing poststroke depression; the efficacy of antidepressants is actively being investigated. When depression develops, there is a positive result of treatment with antidepressants; a combination of psychotherapy and antidepressants produces even a more pronounced effect. The long-term (6-month or more) use of tricyclic antidepressants and selective serotonin reuptake inhibitors is noted to have a positive effect; there are data on the high efficacy and good tolerability of escitalopram in poststroke depression. It is stressed that the prevention and treatment of depression may substantially improve the rehabilitation process and quality of life.

Key words: poststroke depression, antidepressants, escitaloparm, psychotherapy. Contact: Vladimir Anatolyevich Parfenov vladimirparfenov@mail.ru

Актуальность проблемы

В России ежегодно регистрируется более 400 тыс инсультов, более 1 млн жителей страны перенесли инсульт [1—3]. Вследствие инсульта 15—30% больных имеют выраженную и около 40% — умеренную инвалидность [4]. Инвалидность после инсульта определяется не только двигательными, но и нервно-психическими нарушениями, среди которых одно из ведущих мест занимает депрессия [5, 10].

Развитие депрессии у больного, перенесшего инсульт, повышает риск смерти в ближайшие годы. Наблюдение 2400 пациентов с постинсультной депрессией показало, что частота смерти у них в течение 3 лет на 10% выше, чем у больных инсультом без депрессии [11]. Наличие депрессии увеличивает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и осложнений сахарного диабета, что связано с патологией вегетативной нервной системы, прогрессированием атеросклероза, усилением агрегации тромбоцитов [9, 10].

Развитие депрессии у больного инсультом ухудшает когнитивные функции и качество жизни, увеличивает период госпитализации, повышает риск самоубийства [12]. Суицидальные мысли или действия отмечаются у 7— 14% больных инсультом и ассоциируются с тяжестью депрессии, женским полом, выраженностью инвалидности, употреблением алкоголя, молодым возрастом, когнитивными нарушениями [10, 12]. Депрессия ухудшает качество жизни как самих пациентов, так и членов их семьи и ухаживающих за ними лиц [10].

Постинсультная депрессия затрудняет восстановление и реабилитацию, снижает социальную активность и усугубляет инвалидность [13, 14]. В одном из последних исследований раннее возникновение постинсультной депрессии (в первые 7—10 дней с момента развития инсульта) ассоциировалось с нарастанием инвалидности (оцениваемой по индексу Бартел) в ближайшие 1 и 2 года, однако при этом не наблюдалось существенного увеличения смертности [15].

Развитие депрессии увеличивает нагрузку на систему оказания медицинской помощи (частота обращений в поликлинику, а также частота повторных госпитализаций). При этом эффективное ведение пациентов с депрессией позволяет снизить число обращений в поликлинику и госпитализаций, что приносит несомненный медико-экономический эффект [10].

Распространенность постинсультной депрессии

Депрессия часто встречается у больных, перенесших инсульт, и относительно редко диагностируется; она развивается примерно у трети пациентов [7—10, 13, 14]. Признаки большого депрессивного расстройства определяются у 10—32% больных, однако легкое депрессивное расстройство отмечается почти у 40% [10].

Инсульт — независимый фактор риска возникновения депрессивного расстройства. Развитие инсульта в 6 раз повышает риск появления депрессии в ближайшие 2 года независимо от таких факторов депрессивного расстройства, как пол, возраст, наличие депрессии в анамнезе, высокий уровень образования, инвалидность [16].

У женщин большое постинсультное депрессивное расстройство встречается чаще, чем у мужчин, к факторам риска его развития относят психические расстройства в анамнезе, наличие когнитивных нарушений и исходно высокий уровень образования [9, 10]. У мужчин развитие большого депрессивного расстройства связано со степенью инвалидности и потерей социальной активности [9, 10].

Частота депрессии при инсульте варьирует в зависимости от периода обследования (острый, ранний и поздний восстановительный), характера инсульта (ишемический инсульт, кровоизлияние в мозг, субарахноидальное кровоизлияние), степени инвалидности, возраста больного, а также используемых диагностических критериев депрессии [9, 10]. В связи с этим частота депрессии у больных инсультом колеблется от 17 до 52%, при этом она несколько выше у находящихся дома больных, чем у пациентов реабилитационных центров [10].

Частота постинсультной депрессии проанализирована по данным 51 исследования, проведенного в течение 25 лет, начиная с 1977 г. [13]. В течение первых 30 дней с момента развития инсульта депрессия отмечена в среднем у 30% больных, проходивших реабилитацию, у 33% пациентов, находившихся дома, и у 36% — в больнице. С 1-го по 6-й месяц после развития инсульта частота депрессии была несколько выше (36%) у пациентов, получавших лечение в реабилитационном центре; через 6 мес этот показатель не различался у больных разных групп.

В структуре постинсультной депрессии чаще (77% случаев) встречается депрессия легкой степени тяжести, реже (20%) — средней степени тяжести и только в отдельных наблюдениях (не более 3%) — тяжелая депрессия [2]. При этом примерно у половины больных депрессия длится более полугода [2].

Патогенез

Патогенез постинсультной депрессии полностью неясен [9, 10]. В последние 30 лет большое значение придается локализации очага поражения — повреждению вследствие инсульта определенных зон головного мозга [5, 7, 9, 10]. Депрессия чаще возникает при инсульте в области лобной доли и базальных ганглиев левого полушария, чем при поражении других областей левого или правого полушария. При повреждении левого полушария возможно более раннее развитие депрессии. В патогенезе постинсульт- ной депрессии большое значение имеет снижение содержания моноаминов — серотонина и норадреналина. Поражение при инсульте серотонинергических путей, идущих от каудального и дорсального ядер шва к гипоталамусу, миндалевидному комплексу, полосатому телу, гиппокампу и коре больших полушарий, вызывает снижение уровня серотонина во многих отделах головного мозга. В определенной степени это подтверждается уменьшением содержания метаболитов моноаминов в цереброспинальной жидкости, а также изменением реактивности рецепторов в левой височной области.

Увеличение содержания цитокинов как воспалительная реакция на ишемическое повреждение головного мозга также обсуждается в патогенезе депрессии [5, 9, 10]. Чрезмерное повышение уровня цитокинов может приводить к уменьшению содержания серотонина.

Наличие депрессии или психического расстройства до развития инсульта существенно повышает риск возникновения постинсультной депрессии [10]. Если у больного после инсульта уже развивалось депрессивное расстройство, то в большинстве случаев оно возникает и после повторного инсульта.

Обсуждаются генетические предпосылки к развитию депрессии после инсульта [9, 10, 17]. Отмечено, что у больных с постинсультной депрессией часто обнаруживаются изменения гена, ответственного за транспорт серотонина [17]. Взаимодействие генетических и анатомических (повреждение определенных зон мозга при инсульте) факторов может играть ведущую роль в развитии депрессивного расстройства [17].

Тяжелая степень инвалидности вследствие инсульта также увеличивает риск возникновения депрессии. Возможно, это связано не только с реакцией на инвалидность, но и с тем, что выраженная степень инвалидности ассоциируется с большим по объему поражением мозга, повышающим вероятность повреждения структур мозга, которые влияют на эмоциональное состояние [9, 14].

Постинсультная депрессия может быть вызвана психологическими причинами: переживанием больного по поводу утраченных функций, инвалидности, зависимости от окружающих, утраты социального статуса [9, 10].

В целом как повреждение мозга, так и психологические факторы (реакция на инвалидность, утрата социального статуса) могут отдельно способствовать развитию депрессии, но чаще имеет место их взаимодействие, при этом во многом опосредованное генетической предрасположенностью к возникновению депрессивного расстройства. В первые месяцы после инсульта ведущую роль в развитии депрессии может играть повреждение мозга, в отдаленном периоде возрастает влияние психологических факторов [10].

Депрессия может появиться сразу после инсульта, но обычно возникает через несколько месяцев, пик заболеваемости приходится на 6-12-й месяцы с момента развития заболевания [9, 10]. Симптомы могут сохраняться длительно, на протяжении нескольких лет, меняясь по степени выраженности; через 3-5 лет у большинства пациентов отмечается уменьшение выраженности депрессии [10].

Диагностика

Диагностика депрессии имеет большое значение, потому что возможно ее эффективное лечение. Отсутствие такого лечения ухудшает процесс реабилитации после инсульта. К сожалению, в большинстве случаев депрессия не диагностируется, потому что она маскируется другими последствиями инсульта, к тому же часто не проводится оценка эмоционального состояния больного. Важно отметить, что у перенесшего инсульт больного повышенная утомляемость, снижение активности, замедленность в психомоторной сфере, расстройства сна и аппетита могут быть следствием как инсульта, так и депрессивного расстройства [5, 7].

Согласно DSM-IY (Диагностическое и статистическое руководство 4-го пересмотра), большое депрессивное расстройство определяется в тех случаях, когда имеется основное проявление (снижение настроение или утрата интересов почти во всех сферах деятельности) и не менее 3 или 4 дополнительных признаков, т. е. в целом не менее 5 признаков. При этом расстройства должны сохраняться не менее 2 нед, существенно отличаться от прежнего эмоционального состояния и не быть вызваны другим известным психическим заболеванием [10].

Наличие у пациентов, перенесших инсульт, расстройств высших психических функций (афазия, агнозия, апраксия, нарушения памяти и др.) существенно затрудняет диагностику депрессии [7, 9, 10]. Диагностика депрессии объективно сложна для неврологов из-за преобладания в неврологической практике стертых хронических форм депрессии, маскированной депрессии и легко выраженных депрессивных расстройств [5, 7].

Целесообразно всех больных, перенесших инсульт, периодически анкетировать на наличие симптомов депрессии [10]. Если, по данным анкеты, заполненной самим больным или его родственниками либо ухаживающими за ним лицами, обнаруживаются депрессивные симптомы, необходим второй этап обследования, в котором принимает участие психиатр или невролог, имеющий соответствующую подготовку [10].

Для диагностики депрессии у больных, перенесших инсульт, информативны такие относительно простые методы исследования, как шкала Бека и шкала Гамильтона [18]. Разработана специальная шкала для диагностики депрессивного расстройства у больного, перенесшего инсульт (Post stroke depression scale). Диагностика эмоциональных расстройств может быть затруднена имеющимися у больного речевыми и когнитивными расстройствами, поэтому нередко требуется консультация психолога и психиатра [10, 18]. Для оценки эффективности терапии антидепрессантами могут быть использованы различные шкалы, в частности шкала Гамильтона [10, 18].

В целом для выявления депрессии рекомендуется оценка эмоционального состояния в течение первого месяца после развития инсульта. Далее целесообразны повторные исследования, которые должны быть более частыми у больных с депрессивным расстройством, при лечении антидепрессантами.

Неврологам необходимо оценивать состояние эмоциональной сферы у больного, перенесшего инсульт [5, 7]. При выявлении депрессии в большинстве случаев целесообразна консультация психиатра. Невролог может лечить только «малую» депрессию, при которой основные симптомы выражены слабо и не наблюдается значительного нарушения социальной адаптации [5, 7]. Консультация психиатра обязательна при большой депрессии, наличии суицидальных мыслей и психотических расстройств, отсутствии терапевтического ответа на адекватный курс лечения антидепрессантами в оптимальных терапевтических дозах [5, 7].

Лечение

Значительная часть пациентов с постинсультной депрессией не получает лечение, потому что эмоциональные расстройства не диагностируются или расцениваются как адекватная реакция на заболевание, инвалидность, утрату социального статуса [5, 7, 9, 10, 19]. Хотя в настоящее время преобладает точка зрения, что при диагностике постинсультной депрессии необходимо ее неотложное лечение, в повседневной медицинской практике мы наблюдаем это не столь часто [19]. При лечении постинсультной депрессии используются антидепрессанты и психотерапия, при этом наиболее эффективна комбинация этих методов [10, 19, 20].

В качестве психотерапевтических методов при постин- сультной депрессии часто применяют когнитивно-поведенческую терапию и разрешающую проблемы терапию. Эти методы могут использоваться для профилактики депрессии, а при ее развитии они дополняют лечение антидепрессантами [10]. Когнитивная часть когнитивно-поведенческой терапии основывается на разъяснении пациентам особенностей их мыслей, определяющих развитие депрессии, и возможности улучшения состояния при более позитивном взгляде на сложившуюся ситуацию. Поведенческая часть направлена на повышение бытовой и социальной активности, у ряда пациентов — профессиональной деятельности. Имеются данные об эффективности относительно коротких курсов когнитивно-поведенческой терапии (в среднем 6 сеансов в течение 4 нед), но более существенный эффект отмечается при проведении терапии в течение нескольких (4—6) месяцев [20]. Разрешающая проблемы терапия помогает пациенту совладать с ежедневными трудностями, возникающими после инсульта, клинический опыт применения этой методики относительно небольшой [10]. Однако в рандомизированном исследовании [21] показано, что разрешающая проблемы психотерапия снижает частоту постинсультной депрессии по сравнению с приемом плацебо.

При умеренной и выраженной постинсультной депрессии наиболее эффективны антидепрессанты, что доказано во многих плацебоконтролируемых исследованиях [9, 10, 19]. Использование антидепрессантов может улучшить не только эмоциональное состояние, но и когнитивные функции, привести к более быстрому и существенному восстановлению утраченных неврологических функций, улучшить качество жизни [5, 7].

В ранних исследованиях была доказана эффективность трициклических антидепрессантов, в более поздних — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [9, 10, 19]. При этом необходимо отметить, что использование антидепрессантов не устраняет стрессовую ситуацию, связанную с заболеванием, инвалидностью, и не заменяет социальную поддержку [10].

Назначение антидепрессантов пожилым больным, перенесшим инсульт, сопряжено с высокой вероятностью осложнений из-за имеющихся сочетанных заболеваний и приема других лекарственных средств [19]. Многим больным,

перенесшим инсульт, не рекомендуется назначать трицик- лические антидепрессанты из-за их возможных побочных эффектов, обусловленных альфа1-адренегическим блокирующим (ортостатическая гипотензия), антихолинергическим (задержка мочи, запор, аритмия), гистаминергическим (седативное действие, ухудшение когнитивных функций) действием. Поэтому в настоящее время при постинсультной депрессии чаще используются СИОЗС [7, 9, 10, 19].

Целесообразно начать терапию антидепрессантами с минимальных доз, особенно у пациентов старческого возраста, постепенно увеличивая дозу до терапевтической под контролем выраженности побочных эффектов. Среди трицикли- ческих антидепрессантов можно использовать амитрипти- лин по 25—100 мг/сут, среди СИОЗС — флуоксетин (по 20 мг/сут), эсциталопрам (по 5—10 мг/сут) и другие лекарственные средства. Длительность лечения обычно составляет не менее 6 мес.

Лечение антидепрессантами может улучшить выживаемость больных инсультом. Наблюдение в течение 9 мес 104 больных после инсульта показало снижение смертности в группе пациентов (с депрессией и без таковой), принимавших антидепрессанты в течение 6 мес с момента развития инсульта, по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо [22]. Авторы полагают, что это связано не только с улучшением настроения, но и с изменением под действием антидепрессантов патофизиологических процессов, повышающих смертность после инсульта.

В одном из недавних метаанализов сравнивали эффективность 12 новых современных антидепрессантов: бупро- пиона, венлафаксина, дулоксетина, минаципрана, миртаза- пина, пароксетина, ребоксетина, сертралина, флуоксетина, флувоксамина, циталопрама, эсциталопрама по данным 117 исследований, включивших 25 928 пациентов в остром периоде большой депрессии [23]. Наибольшие эффективность и переносимость, наименьшая частота случаев досрочного прекращения лечения наблюдались при использовании эсциталопрама и сертралина. Сделано заключение, что лечение умеренной или выраженной депрессии целесообразно начинать с эсциталопрама и сертралина как наиболее эффективных и хорошо переносимых антидепрессантов.

Имеются данные о том, что применение антидепрессантов снижает риск развития депрессии после инсульта [21]. Так, 176 пожилых пациентов, перенесших инсульт и не имевших признаков депрессии в течение 3 мес, методом рандомизации принимали эсциталопрам по 5—10 мг/сут, плацебо или получали разрешающую проблемы психотерапию в течение 12 мес. В группе леченных эсцита- лопрамом депрессия развилась у 8,5%, в группе психотерапии — у 11,9%, в группе плацебо она наблюдалась достоверно чаще — у 22,4%. Авторы отмечают, что при лечении эсциталопрамом депрессия развивается в 4,5 раза реже, чем на фоне плацебо, при этом частота побочных эффектов при использовании эсциталопрама не выше, чем в группе плацебо.

Использование эсциталопрама способно улучшить когнитивные функции у больных инсультом, даже при отсутствии депрессии [24]. На это указывают результаты пла- цебоконтролируемого исследования эсциталопрама у 129 больных, которые перенесли инсульт за 3 мес до начала исследования и не имели симптомов депрессии. Методом рандомизации больные получали эсциталопрам , плацебо или психотерапию. Через 12 мес у больных, леченных эсциталопрамом, отмечены лучшие показатели когнитивных функций, чем у больных в группе плацебо или психотерапии. Наиболее значительно эсциталопрам улучшал вербальную и зрительную память. Установлена хорошая переносимость терапии (побочные эффекты в группе эсциталопрама встречались не чаще, чем в группе плацебо). Положительное действие антидепрессантов на когнитивные функции связано с усилением выработки нейротрофических факторов, пролиферации нервной и глиальной ткани, увеличением аксонального спраутинга, формированием новых синапсов [25].

Важно отметить, что отмена антидепрессантов, в частности эсциталопрама, у больных инсультом, которые не имели депрессивных расстройств в период лечения антидепрессантом, повышает риск развития депрессивных расстройств в дальнейшем, поэтому требуется наблюдение таких пациентов с оценкой их эмоционального состояния в течение полугода после окончания терапии [26].

В нескольких исследованиях показана эффективность антидепрессантов для профилактики депрессии после инсульта, но их широкое назначение не рекомендуется в повседневной практике [27]. Отмечен положительный эффект короткого курса психотерапии с последующим применением антидепрессантов [28]. Целесообразен отбор пациентов, имеющих высокий риск развития постинсультной депрессии, для назначения антидепрессантов с профилактической целью [27]. В настоящее время эсциталопрам расценивается как наиболее эффективный антидепрессант для предупреждения постинсультной депрессии [27].

Таким образом, постинсультная депрессия развивается примерно у каждого 3-го больного. В ее возникновении, помимо психологических факторов, большое значение могут иметь локализация поражения головного мозга, недостаточность моноаминов и генетическая предрасположенность. При профилактике постинсультной депрессии хороший результат дает психотерапия, активно изучается эффективность антидепрессантов. Поскольку у значительной части больных после инсульта имеются речевые и(или) когнитивные расстройства, проведение психотерапии часто затруднено или даже невозможно. При развитии депрессии одна психотерапия мало эффективна, но отмечается положительный результат лечения антидепрессантами, хотя при этом возможны нежелательные побочные эффекты. Сочетание психотерапии (длительной, с поведенческой направленностью) и антидепрессантов дает более выраженный эффект, чем использование одних антидепрессантов. Предупреждение и лечение депрессии может существенно улучшить процесс реабилитации и повысить качество жизни больного.
1. Дамулин И.В., Парфенов В.А.,
2. Скоромец А.А. и др. Нарушения кровообращения в головном и спинном мозге. В кн.: Болезни нервной системы. Рук-во для врачей. Т.1. Под ред. Н.Н.Яхно.
3. М.: Медицина, 2005, 232-303.
4. Скворцова В.И., Губский Л.В., Стахов- ская Л.В. и др. Ишемический инсульт.
5. В кн.: Неврология, национальное руководство. Под ред. Е.И. Гусева, А.И. Коновалова, В.И. Скворцовой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009;592-615.
6. Парфенов В.А., Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012;312 с.
7. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507.
8. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.Л. и др. Депрессия в неврологической практике. 3-е изд. М.: МИА, 2007;197 с.
9. Скворцова В.И., Концевой В.А.,
Петрова Е.А. и др. Депрессии и парадепрес- сивные расстройства при церебральном инсульте: вопросы клинической оценки, диагностики и коррекции. Журн неврол и психиатр 2009;9:4-11.
1. Вознесенская Т.Г. Депрессия при цереброваскулярных заболеваниях. Неврол нейропсихиатр и психосом 2009;2:9-13.
2. Старчина Ю.А. Постинсультная депрессия; применение эсциталопрама. Неврол нейропсихиатр и психосом 2012;4:9-13.
3. Kanner A.M. Depression in neurological disorders. Lundbec Inst 2005;161 p.
4. Gaete J.M., Bogousslavsky J. Post-stroke depression. Exp Rev Neurother 2008;8:75-92.
5. Williams L.S., Shoma Ghose S., Swindle R.W. Depression and other mental health diagnoses increase mortality risk after ischemic stroke. Am J Psychiatry 2004;161:1090-5.
6. Capaldi V., Wynn I. Emerging strategies in the treatment of post-stroke depression and
psychiatric distress in patients. Psychol Res Behav Manag 2010;3:109-18.
1. Hackett M.L., Yapa C., Parag V. et al. Frequency depression after stroke: a systematical review of observational studies. Stroke 2005;36:1330-40.
2. Hackett M.L., Anderson C.S., House A.O. et al. Interventions for Preventing Depression After Stroke. Stroke 2009;40:e485-6.
3. Willey J.Z., Disla N. Moon Y.P. et al Early depressed mood after stroke predicts long-term disability. The Northern Manhattan stroke study (NOMASS). Stroke 2010;41:1896-900.
4. Whyte E.M., Mulsant B.H., Vanderbilt J. et al. Depression after stroke: a prospective epidemiological study. J Am Geriatr Soc 2004;52:774-8.
5. Ramasubbu R., Tobias R., Buchan A.M.
et al. Serotonin transporter gen promoter region polymorphism associated with post-stroke major depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2006;18:96-9.
1. Berg A., Psych L., Lonnqvist J. et al. Assessment of Depression After Stroke. A Comparison of Different Screening Instruments. Stroke 2009;40:523-9.
2. Hackett M.L., Anderson C.S., House A.O. et al. Interventions for Treating Depression After Stroke. Stroke 2009;40:e487-8.
3. Hacket M.L., Anderson C.S. Treatments options for post-stroke depression in the elderly. Aging Health 2005;1:90-5.
4. Robinson R.G., Jorge R.E., Moser D.J.
Escitalopram and problem-solving therapy for prevention of poststroke depression: a randomized controlled trial. JAMA 2008;299:2391-400.
1. Jorge R.E., Robinson R.G., Arndt S. et al. Mortality and post-stroke depression: A placebo- controlled trial of antidepressants. Am J Psychiatry 2003;60:1823-9.
2. Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G. et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple- treatments meta-analysis. Lancet 2009;373:746-58.
3. Jorge R.E., Acion L., Moser D. et al. Escitalopram and enhancement of cognitive recovery following stroke. Arch Gen Psychiatry 2010;67:187-96.
4. Duman R.S., Monteggia L.M. A neu- rotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry 2006;59:1116-27.
5. Mikami K., Jorge R.E., Moser D.G. et al Increased frequency of ferst-episode Poststroke depression after discontinuation of escitalo- pram. Stroke 2011;42:3281-3.
6. Ramasubbu R. Therapy for prevention of post-stroke depression. Exp Opin Pharmacoter 2011;12:2177-87.
7. Mitchell P.H., Veith R.C., Becker K.J. Brief PsychosocialРBehavioral Intervention With Antidepressant Reduces Post-stroke Depression Significantly More Than Usual Care With Antidepressant. Stroke 2009;40:3073-8.
Применение антидепрессантов во время климакса
Содержание:
- Депрессия при климаксе
- Особенности лечения антидепрессантами при климаксе
- Антидепрессанты (эсциталопрам ), применяемые во время климакса
Климакс – это вполне естественное физиологическое явление, но вместе с тем он же является очень критическим периодом в жизни женщины.Он способен доставить ей немало неприятностей, в частности, из-за гормональной перестройки, происходящей в это время в организме. Изменения в организме женщины влияют на ее физическое и психическое состояние: напряжение адаптационных возможностей организма, ранимость, уязвимость, перепады настроения и приливы, вплоть до развития депрессивных состояний.   Наряду с этим многие женщины предпочитают терпеть дискомфорт, которым сопровождается климакс, и отказываются от медикаментозного лечения, аргументируя это тем, что гормональные препараты, которые назначают врачи в данном случае, могут привести к раку. Но медицина не стоит на месте, и сейчас врачи все чаще назначают антидепрессанты при климаксе. Они способны облегчить состояние женщины, вернуть ей полноценную жизнь и при этом не влияют негативно на ее здоровье. Современной женщине теперь не обязательно терпеть климактерический синдром.

Депрессия при климаксе

При климаксе может развиться климактерическая, эндогенная, инволюционная или психогенная депрессия. Именно для коррекции депрессий при климаксе и назначают антидепрессанты.

Климактерическая депрессия характеризуется подавленным настроением, плаксивостью, снижением интереса к происходящему вокруг и собственной личности, снижением активности, тревожными состояниями, по ночам преследуют приливы жара, может нарушаться сон, аппетит и половое влечение (в сторону снижения или увеличения).

Психогенная депрессия сопровождается повышенным чувством раскаяния и вины, нарушениями сна и аппетита, резкой потерей массы тела, пессимистическими взглядами на будущее, тяжелыми мыслями. Состояние то становится более острым, то затухает.

Эндогенная депрессия сопровождается тоскливым настроением, отсутствием радости и удовольствия, апатией, снижением активности, пессимистичным настроем относительно прошлой жизни, настоящей и будущей, самообвинением, может наблюдаться нарушением сна, аппетита, снижение веса, снижение полового влечения. При этом приливы бывают, но они не являются основным поводом для жалоб.

Инволюционная депрессия характеризуется болевыми или неприятными ощущениями, тревогой, беспокойством, суетливостью, ипохондрией, чрезмерной заботой о собственном здоровье. В крайних формах больные отмечают, что у них не работают целые системы организма или страх смерти (чаще насильственной), нищеты, глобальной катастрофы.

Особенности лечения антидепрессантами при климаксе

Если раньше для помощи женщине в климактерический период назначали заместительную гормональную терапию, то сейчас она уже не является панацеей, поскольку не только имеет ряд побочных эффектов и противопоказаний, но и может существенно ухудшить состояние женщины, страдающей депрессией. Именно антидепрессанты способы мягко, безопасно и эффективно помочь в данном случае. Они имеют минимум побочных эффектов, не вызывают даже сонливости и хорошо переносятся, в отличие от гормональных препаратов.Антидепрессанты – это психотропные лекарственные препараты, которые применяются в первую очередь для лечения депрессии. У таких больных они повышают настроение, уменьшают чувство тоски, подавленности, тревоги, апатию, повышают активность и общий эмоциональный фон, восстанавливают функцию сна и аппетит. Серотонин – это нейромедиатор, химическое вещество, которое участвует в регулировании настроения, аппетита, сна и температуры тела. Снижение уровня эстрогена, связанное с менопаузой, как полагают, нарушает функционирование серотонина, и поэтому организм оказывается не в состоянии контролировать свою температуру. Антидепрессанты искусственным образом восстанавливают баланс этого нейромедиатора , так, что горячие приливы, ночная потливость и перепады настроения перестают быть серьезной проблемой. Все больше врачей назначают при менопаузе антидепрессанты, сходясь во мнении, что в случае тяжелого ее течения, когда симптомы влияют на качество жизни, это – эффективная терапия.

Не ожидайте, что эффект проявится после первого же приема таблетки. Нет, этого не случится, поскольку активные вещества накапливаются в организме постепенно. Первый эффект вы ощутите не ранее чем через 5-7 дней. Некоторые антидепрессанты начинают работать лишь через 2-3 недели.

Антидепрессанты, применяемые во время климакса

Среди препаратов, которые наиболее хорошо показали себя в лечении женщин в период климакса, особенно отмечают селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: Эсциталопрам , Пароксетин, Флуоксетин, Флувоксамин. Их можно применять и вместе с препаратами, которые предназначены для снятия приступа прилива: Сонапакс, Этаперазин (это нейролептики, поэтому применять их нужно в малых дозах), Депакин, Финлепсин (это средства-антиконвульсанты). Но по выраженности улучшения психологического и психического состояния пациентов все антидепрессанты группы СИОЗС отличаются . Так же имеются различия в механизме действия и по селективности действия на различные рецепторы. Наиболее эффективным и безопасным при длительном применении является Эсциталопрам.   Эсциталопрам - антидепрессант, по механизму действия относящийся к группе СИОЗС. Особенностью его химического строения, в отличие от предшественника циталопрама , представляющего собой рацемическую смесь R(правостороннего)- и S(левостороннего) - изомеров, является наличие только S-изомера, который определяет ингибирование реаптейка серотонина. Экспериментально доказана тормозящая роль R-энантиомера на данный процесс. Особенностью механизма его действия является дополнительное взаимодействие активного вещества с аллостерическим местом связывания белка-переносчика серотонина (аллостерическая модуляция), что усиливает антидепрессивное действие. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации данного нейромедиатора в синоптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT1A-, 5-HT2-рецепторы, допаминовые D1- и D2- рецепторы, α1-, α2-, β-адренергические рецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы, м-холинорецепторы, бензодиазепиновые и опиоидные рецепторы.

Эффективность эсциталопрама в лечении депрессивных расстройств подтверждена в ряде отечественных и зарубежных работ . Было отмечено , что эсциталопрам оказывает быстрое положительное влияние на динамику соматовегетативных расстройств ( нарушение сна, снижение аппетита , либидо , общей активности , физического тонуса и т.д. )Препарат хорошо переносится больными и удобен в применении в связи с однократным приемом, невыраженностью нежелательных эффектов. Особенно усугубляется состояние пациенток с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. Так как депрессия и тревога приводит к изменению реологических свойств крови , в часности к ее сгущению , что сопровождается хронической недостаточностью мозгового кровообращения.

К интересному выводу в ходе исследований пришли шотландские ученые из Глазго. Они обнаружили, что антидепрессанты, которые применяются в лечении женщин с климактерическим синдромом, имеют дополнительное положительное влияние на организм , нормализуют сосудистый тонус и уменьшали силу и частоту приливов. На фоне длительной АДТ ( антидепрессантами ) было выявлено значимое снижение и нормализация уровня АД, снижение частоты ангинозных приступов, снижение частоты приема короткодействующих нитратов, снижение атерогенных фракций холестерина и индексов атерогенности и повышение антиатерогенной фракции. Антигипертензивные препараты совместно с антидепрессантами оказывали более эффективное антигипертензивное действие.

Применение антидепрессантов в схеме базисной терапии приводит не только к редукции симптомов депрессии, но также способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений, повышению социально-психологической адаптации больных и показателей качества жизни.

Антидепрессанты сбалансированного действия в адекватных дозах имели благоприятный кардиальный профиль. Эффективность антидепрессантов проявилась в значительном уменьшении вклада психологических факторов в реализацию кардиальных симптомов, что положительно повлияло на клиническое течение ИБС и ряд факторов сердечно-сосудистых осложнений за длительный период наблюдения.

Вывод: Антидепрессанты нормализуют состояние сосудов, тем самым снижая или вовсе предотвращая приступы приливов. У 60% женщин, которые принимают антидепрессанты в этот период, существенно улучшается общее физическое и психическое самочувствие. Поэтому применение антидепрессантов наряду с заместительной гормональной терапией, наряду с комплексным лечением значительно улучшали состояние пациенток .Повышались адаптационные возможности организма, уменьшались соматовегетативные расстройства, а самое главное повысилось качество жизни пациенток.

   ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамова, Л. И.; Олейчик, И. В.; Иванец, Николай Николаевич; Кинкулькина, М. А.; Андреев, Б. В.; Макерова, Е. А.; Мухин А.А. Ципралекс (эсциталопром) при лечении тяжелых эндогенных депрессий: особенности терапевтической эффективности и переносимости// Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» - 2007. - Том 9,N 2 . - С. 48-53.
2. Бородин В. И., Канаева Л. С., Миронова Н. В., Захарова К. В. Клиническая эффективность и переносимость препарата " Ципралекс " (эсциталопрам) при терапии легких и умеренно выраженных депрессий// Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» - 2005. - Том 7,N 5 . - С. 287-291
3. Вертоградова О.П. Депрессия (психопатология, патогенез), под ред. проф. О.П.Вертоградовой. М. 1980; 9–15.
4. Волель Б. А., Дубницкая Э. Б., Серебрякова Е. В. Эсциталопрам - второе поколение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (клиническая эффективность при депрессиях легкой и умеренной степени тяжести)// Журнал «Социальная и клиническая психиатрия» - 2005. - Том 15,N 2 . - С. 61-66.
5. Вейн А.М. Нарушения сна и бодрствования. М.: Медицина, 1974
6. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. Клиника. Диагностика. Лечение. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003.
7. Дробижев М. Ю. , Иванов С. В. Эсциталопрам - представитель нового поколения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина// Журнал «Социальная и клиническая психиатрия» - 2005. - Том 15,N 3 . - С. 81-87
8. Краснов В.Н., О начальных проявлениях рецидивов циркулярных депрессий// Депрессии в амбулаторной и общесоматической практике.-М., 1984.-С. 103-112
9. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Тимофеев И.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата эсциталопрам при лечении умеренной и тяжёлой депрессии// Журнал «Современная терапия психических расстройств» -2007-№2
10. Морозов П. В. Эсциталопрам: новые возможности применения//Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» - 2006. - Том 8,N 3 . - С. 37-38.
11. Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация.-Л., Медицина, 1981.
12. Пападопулос Т.Ф. Острые эндогенные психозы.-М., Медицина, 1975.-417 с.
13. Петрюк П. Т. Международный симпозиум «Эсциталопрам: депрессия и тревога — одна терапия подходит для всего?» (Франция, Париж, апрель 2003 г.) // Українськийвісникпсихоневрології. — 2004. — Т. 12, вип. 1. — С. 163–164.

Влияние эсциталопрама на динамику соматовегетативных расстройств при разных типах депрессии

». Вертоградова О.П., Диков С.Ю.

ФГУ Московский НИИ психиатрии Минздравсоцразвития.

Введение: Проблема депрессий все более определенно и доказательно признается одной из наиболее значимых в общемедицинской практике и требует внимания при решении социально-психологических и экономических аспектов жизни и здоровья. Сложности адекватной оценки депрессий при значительной представленности соматических и вегетативных расстройств, приводит к тому, что только от 10 до 20% таких больных попадает в поле зрения психиатров, а правильно диагностируется лишь 1-5% (22).

Соматовегетативные расстройства (нарушения сна, снижение аппетита, либидо, общей активности, физического тонуса и др.), наряду с аффективными и идеомоторными, большинством авторов признаются основными симптомами депрессии, нередко возникающими на продромальном этапе, сопровождающими этапы манифестный, развертывания психопатологической симптоматики и ее обратного развития (3,5,6,8,11,12,14,15,16,20,21).

Данные отечественной и мировой литературы свидетельствуют о необходимости наиболее полно купировать не только аффективные, но и соматовегетативные проявления депрессии. Исследования показали, что сохранение соматовегетативных симптомов в ремиссии нарушает качество жизни пациентов и повышают вероятность рецидива, что важно учитывать, оценивая эффективность терапии современными антидепрессантами. (23,24).

Эсциталопрам - антидепрессант, по механизму действия относящийся к группе СИОЗС. Особенностью его химического строения, в отличие от предшественника циталопрама , представляющего собой рацемическую смесь R(правостороннего)- и S(левостороннего) - изомеров, является наличие только S-изомера, который определяет ингибирование реаптейка серотонина. Экспериментально доказана тормозящая роль R-энантиомера на данный процесс. Особенностью механизма его действия является дополнительное взаимодействие активного вещества с аллостерическим местом связывания белка-переносчика серотонина (аллостерическая модуляция), что усиливает антидепрессивное действие. Ингибирование обратного захвата серотонина приводит к повышению концентрации данного нейромедиатора в синоптической щели, усиливает и пролонгирует его действие на постсинаптические рецепторные участки. Эсциталопрам не имеет совсем или имеет очень слабую способность связываться с рядом рецепторов, включая: серотониновые 5-HT1A-, 5-HT2-рецепторы, допаминовые D1- и D2- рецепторы, α1-, α2-, β-адренергические рецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы, м-холинорецепторы, бензодиазепиновые и опиоидные рецепторы. Эффективность эсциталопрама в лечении депрессивных расстройств подтверждена в ряде отечественных и зарубежных работ (1,2,4,7,9,10,13,18,19,25).

В данном исследовании проведена оценка влияния терапии эсциталопрамом на динамику соматовегетативных показателей у больных тревожной и тоскливой депрессиями.

Материалы и методы исследования:

Проведено открытое несравнительное исследование 39 больных депрессией легкой (2пациента) и умеренной (37 пациентов) степени тяжести. Из них завершили исследование 35. Четверо обследованных не включены в анализ клинических данных в связи с инверсией аффекта и развитием побочных эффектов.Выделены 2 группы: с доминированием тоскливого аффекта (1-я группа; 15 пациентов); и с доминированием тревожного аффекта (2-я группа; 20 человек). Общая характеристика больных приведена в таблице 1.Таблица 1.

Характеристика расстройств (оценка по МКБ-10)		Возраст (лет), пол										Всего
		до 21		21-30		31-40		41-50		св 50		Всего
		м	ж	м	ж	м	ж	м	ж	м	ж	абс	%
Депрессивный эпизод умеренной степени	F32.1				1	1	1		1	1		5	14,3
Рекуррентное депрессивное расстройство. Депрессивный эпизод легкой степени	F33.0		1				1					2	5,7
Рекуррентное депрессивное расстройство. Депрессивный эпизод умеренной степени	F33.1		2	3	7	3	4		1	4	2	26	74,3
Биполярное аффективное расстройство. Депрессивный эпизод умеренной степени	F31.3					1				1		2	5,7
Итого		0	3	3	8	5	6	0	2	6	2	35	100

В выборке преобладают женщины (60%).Большинство больных в возрастном диапазоне 21 - 40 лет. Основная часть изученных состояний соответствует критериям рекуррентного депрессивного расстройства по МКБ-10 (62 %).

Исследование проводилось в условиях стационарного отделения ФГУ Московского НИИ Психиатрии. Начальная доза эсциталопрама составляла 10мг/сут однократно утром и при недостаточной эффективности через 2 недели повышалась до 20мг/сут.

Оценка эффективности проводилась клиническим методом, с использованием рейтинговой шкалы HDRS -21 (Шкала Гамильтона для оценки депрессии) и Шкалы Глобального клинического впечатления (CGI). Показатели оценочной шкалы регистрировались до начала терапии – в день включения в исследование, на 7, 14, 21 и 28-й день лечения. Сумма баллов до начала лечения при оценке по Шкале депрессии Гамильтона (HDRS -21) составляла не менее 9,а по шкале Глобального клинического впечатления (CGI) – не менее 2 баллов. Для определения достоверности изменений до и после лечения применялся парныйt-критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Критериями исключения являлись шизофрения, психические и поведенческие нарушения вследствие употребления психоактивных веществ, хронические соматические расстройства в стадии обострения и верифицированные поражения головного мозга.

Результаты исследования.

К концу исследования состояние ремиссии (суммарный балл по HDRS-21меньше 7) отмечалось у 68, 6% обследованных. Количество респондеров (редукция суммарного балла по HDRS-21 более чем на 50 %) составило 82,9%. Из них ремиссия отмечалась у 82,7%. На момент включения в исследование средний суммарный балл по HDRS-21 составлял 20,34. На протяжении первых двух недель терапии наблюдалась статистически достоверное снижение суммарного балла. Максимальная редукция отмечалась на третьей, в меньшей степени на 4 неделях лечения (р<0,05). К концу 4 недели терапии средний суммарный балл составил 7,57. Статистически достоверно (p˂0,05) снижался уровень и тоскливого и тревожного аффектов (на 79% и 75% соответственно). В обеих группах пресомнические и интросомнические нарушения преобладали над постсомническими. У пациентов 1 группы показатели пресомничеких и интросомнических нарушений к концу 4 недели терапии уменьшились на 54% и 68%; постсомнические нарушения полностью редуцировались (р<0,05). У пациентов 2 группы показатели пресомничеких нарушений к концу 4 недели терапии уменьшились на 66%; интросомнических на 75%, постсомнических на 51% (р<0,05). Показатель соматической тревоги (пункт 11 HDRS-21) в первой группе к концу исследования уменьшился на 53 % (р<0,05). Во второй группе данный показатель на входе был выше, чем в первой. При этом отмечалась редукция соматической тревоги на протяжении всего исследования (уменьшение на 68% к концу 4 недели) с максимальной выраженностью положительной динамики на третьей неделе терапии (р<0,05).

Нарушения аппетита были в большей степени выражены у пациентов первой группы. К концу 4-й недели терапии у пациентов 1 группы эти показатели уменьшились на 61%, у пациентов 2 группы на 54% Нарушения показателей общих соматических симптомов преобладали в первой группе, и, как и во второй, наблюдалось равномерное их снижение на протяжении 4 недель терапии (на 43% и 71% соответственно). Согласно критериям HDRS-21 к общим соматическим симптомам относятся: ощущение тяжести и усталости в конечностях, спине, голове, боли в спине, голове, мышечные боли. У пациентов 1 группы преобладали жалобы на чувство утраты энергии, упадка сил, в то время как во 2 группе на мышечное напряжение (преимущественно в шее и плечевом поясе). Нарушение либидо в большей степени были выражены у пациентов 2 группы. К концу 4-й недели терапии у пациентов 1 группы показатели нарушения либидо уменьшились на 36 %, у пациентов 2 группы на 68 % ( р<0,05) У 9 больных отмечались нежелательные явления: тошнота, сухость во рту, головная боль, расстройства сна, дневная сонливость, слабость, гипергидроз, головокружение. 2 из них прервали лечение в связи с выраженной тошнотой к концу второй недели терапии. У остальных нежелательные явления были кратковременными и самостоятельно редуцировались к концу 1-й, началу 2-й недели

Таблица 2. Наиболее частые нежелательные явления

Нежелательные явления	% от всех пациентов
Головная боль	5,7
Тошнота	11,4
Пресомнические нарушения	5,7
Интросомнические нарушения	2,9
Дневная сонливость	5,7
Сухость во рту	8,6
Слабость	5,7
Гипергидроз	5,7
Головокружение	8,6

Обсуждение. :Полученные данные дают основания для оценки эсциталопрама как активного препарата сбалансированного тимоаналептического и анксиолитического действия, оказывающего также значительное влияние и на соматовегетативную составляющую депрессии. Несмотря на изначально несколько большую выраженность тревожного аффекта, к концу третьей недели суммарные показатели тоски и тревоги по шкале HDRS-21 оказались практически равными (0,59 и 0,63). Препарат хорошо переносится больными и удобен в применении в связи с однократным приемом, невыраженностью и кратковременностью нежелательных эффектов. Анализ терапевтической динамики соматовегетативных симптомов депрессии выявил определенные различия в группах с ведущим тоскливым или тревожным аффектом, особенно четко обнаружившиеся в отношении расстройств сна и либидо, что позволяет предположить патогенетическую неоднородность этих симптомов и их обусловленность тревожным или тоскливым компонентом депрессивного аффекта. Обращает на себя внимание, что редукция среднего суммарного балла у обследованных до 7,57 соответствует трактовке HDRS-21 как близкое к ремиссии. Ремиссия отмечалась у 66%. При этом, у большинства больных к концу 4 недели терапии сохраняются отдельные соматовегетативные симптомы. Пациенты не придают этому значения и возвращаются к трудовой деятельности. Между тем, согласно данным литературы, сохранение этих симптомов содержит в себе угрозу ухудшения состояния с возвращением основной депрессивной симптоматики (24,26). В свете этого рекомендуется разъяснение больным необходимости продолжения лечения под наблюдением врач

ЛИТЕРАТУРА

Абрамова, Л. И.; Олейчик, И. В.; Иванец, Николай Николаевич; Кинкулькина, М. А.; Андреев, Б. В.; Макерова, Е. А.; Мухин А.А. Ципралекс (эсциталопром) при лечении тяжелых эндогенных депрессий: особенности терапевтической эффективности и переносимости// Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» - 2007. - Том 9,N 2 . - С. 48-53.
Бородин В. И., Канаева Л. С., Миронова Н. В., Захарова К. В. Клиническая эффективность и переносимость препарата " Ципралекс " (эсциталопрам) при терапии легких и умеренно выраженных депрессий// Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» - 2005. - Том 7,N 5 . - С. 287-291
Вертоградова О.П. Депрессия (психопатология, патогенез), под ред. проф. О.П.Вертоградовой. М. 1980; 9–15.
Волель Б. А., Дубницкая Э. Б., Серебрякова Е. В. Эсциталопрам - второе поколение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (клиническая эффективность при депрессиях легкой и умеренной степени тяжести)// Журнал «Социальная и клиническая психиатрия» - 2005. - Том 15,N 2 . - С. 61-66.
Вейн А.М. Нарушения сна и бодрствования. М.: Медицина, 1974
Вейн А.М. Вегетативные расстройства. Клиника. Диагностика. Лечение. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2003.
Дробижев М. Ю. , Иванов С. В. Эсциталопрам - представитель нового поколения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина// Журнал «Социальная и клиническая психиатрия» - 2005. - Том 15,N 3 . - С. 81-87
Краснов В.Н., О начальных проявлениях рецидивов циркулярных депрессий// Депрессии в амбулаторной и общесоматической практике.-М., 1984.-С. 103-112
Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Городничев А.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Тимофеев И.В. Клиническая эффективность и переносимость препарата эсциталопрам при лечении умеренной и тяжёлой депрессии// Журнал «Современная терапия психических расстройств» -2007-№2
Морозов П. В. Эсциталопрам: новые возможности применения//Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» - 2006. - Том 8,N 3 . - С. 37-38.
Нуллер Ю.Л. Депрессия и деперсонализация.-Л., Медицина, 1981.
Пападопулос Т.Ф. Острые эндогенные психозы.-М., Медицина, 1975.-417 с.
Петрюк П. Т. Международный симпозиум «Эсциталопрам: депрессия и тревога — одна терапия подходит для всего?» (Франция, Париж, апрель 2003 г.) // Українськийвісникпсихоневрології. — 2004. — Т. 12, вип. 1. — С. 163–164.

Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях// Издательство: МИА /Москва 2007
Снежневский А.В. Руководство по психиатрии.-М., 1983.-т.1.-С 19-63.
Akiskal H.S, McKinney W.T. Oveview of recent research in depression. Integration of ten conceptual models into a comprehensive clinical frame//Arch. Gen. Psychiat.- 1975-Vol.32-P.285-305.
Burke W.J., Gergel I., Bose A. Fixed dose trial of the single isomer SSRI escitalopram in depressed outpatients // J Clin Psychiatry. 2002; 63: 331–336.
Dhillon S., Scott L.J., Plosker G.L. Эсциталопрам. Обзор по применению препарата при лечении тревожных расстройств/ /Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» Том 09/N 3/2007
Emsley R. Влияние расстройств сна на течение депрессии (расширенный реферат)/ / Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» Том 09/N 4/2007
Fava М. « Депрессия, соматические симптомы и антидепрессивная терапии» ( расширенный реферат )// Журнал «Психиатрия и психофармакотерапия» Том 07/N3/2005
Madhukar H. Trivedi, M.D, The link between depression and physical symptoms//Prim Care Companion J Clin. Psychiatry 2004;6[suppl 1]:12–16
Murray J.L., Lopez A.D. (Eds). The Global Burden of Disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from disease. Injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020 (Summary). – WHO, World bank, Harvard School of Public Health,1996.
Ohayon MM, Schatzberg AF. Using chronic pain to predict depressive morbidity in the general population// Arch Gen Psychiatry 2003;60:39–47
Paykel ES, Ramana R, Cooper Z, et al. Residual symptoms after partial

remission: an important outcome in depression// Psychol. Med 1995;25: 1171-1180.

Waugh J., Goa K.L. Эсциталопрам: обзор данных по терапии большого депрессивного и тревожных расстройств (расширенный реферат)// Журнал "Психиатрия и психофармакотерапия" Том 06/N 5/2004
Wayne K, Russo J. Somatic symptoms and depression// Journal of Family Practice -July, 1989

Сравнительная эффективность эсциталопрама в лечении большого депрессивного расстройства

Рубрики: Неврология

Разделы: Клинические исследования

Версия для печати

Большое депрессивное расстройство (БДР) является широко распространенным и серьезным психическим состоянием, связанным со значительными общественными последствиями. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году БДР будет занимать второе место после ишемической болезни сердца как общая причина инвалидности и бремени заболеваний. Экономический ущерб, связанный с депрессией и ее лечением, оценивают в $ 6 млрд в Канаде, $ 83 млрд в США и Ђ 118 млрд в Европе.

Существует множество доказанно эффективных психотерапевтических и фармакологических методов лечения БДР. Антидепрессанты остаются основой лечения БДР, особенно для лиц с умеренной и тяжелой депрессией. Новые антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), норадреналина (СИОЗН), и препараты с новыми механизмами действия вызывают меньше побочных эффектов и более безопасны при передозировке по сравнению с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами моноаминоксидазы. В связи с этим в большинстве клинических руководств новые антидепрессанты рассматриваются как препараты первой линии лечения БДР.

Эсциталопрам — антидепрессант группы СИОЗС, который в химическом отношении представляет собой S-энантиомер рацемического циталопрама, обладающий дополнительным модулирующим влиянием на аллостерические сайты связывания на поверхности протеинов-переносчиков серотонина. Во многих плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях была показана высокая эффективность эсциталопрама в лечении БДР. Более того, по результатам некоторых работ сообщается, что эсциталопрам характеризуется более высокой эффективностью и переносимостью по сравнению с другими СИОЗС и препаратами других групп.

К сожалению, сравнительная оценка эффективности антидепрессантов является непростой задачей. На сегодняшний день плацебо-контролируемые рандомизированные исследования остаются золотым стандартом изучения эффективности лечения. Но большинство исследований по изучению эффективности антидепрессантов при БДР разрабатывали для демонстрации разницы между активным веществом и плацебо, и потому они, как правило, не обладают достаточной мощностью для выявления небольших, но клинически значимых отличий между двумя активными препаратами.

В связи с ограничениями, характерными для рандомизированных контролируемых исследований, для оценки сравнительной эффективности все чаще применяют метааналитический метод. Последний позволяет синтезировать данные многочисленных рандомизированных контролируемых испытаний и в некоторых случаях увеличить мощность для выявления различий между препаратами. Сведения о методологии, независимо от типа метаанализа, являются очень важными для интерпретации результатов. Критерии отбора исследований для включения в метаанализ являются, пожалуй, самым важным аспектом. Результаты могут существенно различаться в зависимости от этих критериев. Другие важные факторы включают определение первичных и вторичных конечных точек, продолжительность исследования, сопоставимость доз, оценку неоднородности и искажений.

Целью систематического обзора Ali и Lam (Университет Британской Колумбии, Ванкувер, Канада), о котором пойдет речь в данной публикации, была оценка критически важных доказательств в отношении сравнительной эффективности и переносимости эсциталопрама.

Методы:

Авторы провели поиск релевантных публикаций, используя следующие ключевые слова: эсциталопрам, депрессия, метаанализ, обобщенный анализ и систематический обзор. Включали исследования, в которых проводили синтез результатов рандомизированных контролируемых исследований методом обобщенного анализа и метаанализа.

Во всех исследованиях, включенных в данный анализ, для первичной оценки эффективности применяли шкалу оценки депрессии MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) или HAM-D (Hamilton Depression Scale). Результаты включенных исследований были сведены и выражены в следующих показателях: взвешенная и стандартная разность средних оценок по MADRS или HAM-D, доля пациентов, ответивших на лечение, сроки достижения ремиссии и доля пациентов, выбывших в связи с неблагоприятными событиями. Ответ на терапию, кроме отдельно отмеченных особенностей, определяли как снижение оценки по MADRS или HAM-D на 50 % и более. В результате исходного поиска было выявлено 98 статей, из которых 24 соответствовали критериям включения (16 обобщенных анализов и 6 метаанализов).

Обсуждение:

В этом систематическом обзоре анализировали исследования, в которых методом совокупного анализа или метаанализа изучали сравнительную эффективность эсциталопрама. В связи с разными критериями включения и статистической методологией включенных исследований прямые сравнения представляются затруднительными. Кроме того, постоянно проводятся новые исследования.

В целом по результатам обобщенного анализа исследований (Kennedy и соавторы, 2009) и сетевого метаанализа (Cipriani и соавторы, 2009) сообщается о превосходстве эсциталопрама над другими препаратами сравнения, хотя в одном модифицированном сетевом метаанализе авторы такого превосходства не выявили (Gartlehner и соавторы, 2008). Несмотря на это, существуют сильные доказательства того, что эсциталопрам превосходит по эффективности другие препараты группы СИОЗС. По данным обобщенного анализа и метаанализа исследований, эсциталопрам статистически достоверно превосходил циталопрам по эффективности (1,13 — 1,73 по MADRS), доле пациентов, ответивших на терапию (7,0 — 8,3 %), и показателю достижения ремиссии (5,1 — 17,6 %). По результатам объединенного анализа двух исследований с применением пароксетина также сообщалось о превосходстве эсциталопрама по этим показателям. Подобным образом в обобщенном сравнении эсциталопрама со всеми СИОЗС (12 исследований) также наблюдали существенные отличия в пользу эсциталопрама, хотя эти отличия были меньше.

Эффективность эсциталопрама по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и другими препаратами менее изучена. В объединенных исследованиях было показано значительное превосходство эсциталопрама над дулоксетином и отсутствие разницы по сравнению с венлафаксином, но в 2 мета-анализах никакой разницы между эсциталопрамом и этими двумя препаратами не было выявлено. Подобным образом в объединенном анализе отмечали превосходство эсциталопрама над двумя СИОЗСН, а по данным метаанализа большей эффективности первого не отмечали. Причиной подобного расхождения результатов может быть малое количество доступных рандомизированных контролируемых исследований и то, что совокупный анализ данных пациентов позволяет с большей мощностью выявлять различия по сравнению с метаанализом. Примечательно, что при сравнении эсциталопрама с бупропионом (совокупный анализ двух исследований) не отмечали различий, но в этом анализе группа пациентов, принимавших бупропион, существенно не отличалась от группы плацебо в плане достижения первичной конечной точки, в то время как группа эсциталопрама отличалась по этому показателю.

Несмотря на существующие доказательства, свидетельствующие о превосходстве эсциталопрама над СИОЗН, до сих пор существуют споры о клинической значимости этих различий. Например, результаты объединенных и метааналитических исследований с циталопрамом схожи, но не все авторы рассматривают их как клинически значимые. Один из основных вопросов — отсутствие единого мнения в отношении определения минимального клинически значимого различия (MCID) между изучаемым препаратом и плацебо. Одним из предлагаемых критериев MCID для антидепрессантов является разница по MADRS в 2 балла или разница в показателе ответа в 10 %. Кроме того, неясно, стоит ли применять одинаковые критерии MCID при сравнении активных препаратов и при сравнении с плацебо. Если так, то для того чтобы рассматриваться как более эффективный, изучаемый антидепрессант должен на 2 балла по MADRS превосходить препарат сравнения или на 4 балла — плацебо; подобный неадекватно высокий порог представляется труднодостижимым. В связи с этим некоторые исследователи предположили, что MCID между двумя активными препаратами должно составлять половину от MCID для сравнения препарата с плацебо, то есть минимум 1 балл по MADRS или 5 % разницы в ответе. Если использовать эти критерии MCID, то превосходство эсциталопрама над другими СИОЗС рассматривалось бы как клинически значимое.

В связи с высоким ответом на плацебо в клинических исследованиях некоторые исследователи предложили применять методы повышения чувствительности анализа с целью выявления клинически значимых различий между антидепрессантами. Одним из таких методов является анализ подгрупп пациентов с более тяжелыми исходными симптомами. Их обычно определяют как MADRS 30 или HAM-D 25; такие пациенты могут лучше отвечать на лечение препаратом и/или в меньшей степени отвечать на плацебо, что упрощает выявление специфических эффектов активных препаратов. В данной работе изучали подгруппы пациентов с тяжелой депрессией и были показаны значимые различия в эффективности в пользу эсциталопрама с показателем взвешенного среднего отличия (WMD) в диапазоне от 1,4 до 3,8 балла по MADRS и разницей в ответе от 6,6 до 19,1 %. Эти различия имеют большую клиническую значимость вне зависимости от определений, которыми мы оперируем. Эти результаты согласуются с данными совокупных анализов, согласно которым сравнительная эффективность эсциталопрама растет по мере повышения исходной степени тяжести состояния (Kennedy и соавторы, 2009; Kilts и соавторы, 2009; Lam и соавторы, 2006). Они также согласуются с результатами прямых сравнений препаратов в рамках рандомизированных контролируемых испытаний, в которые перспективно включали пациентов с тяжелой депрессией. Обобщенные результаты этих работ позволяют в некоторой мере подтвердить клиническую значимость некоторых различий в эффективности эсциталопрама.

Важный вопрос состоит в том, почему эсциталопрам характеризуется более высокой эффективностью по сравнению с другими СИОЗС? Ответ на этот вопрос состоит в следующем. По данным биохимических исследований, существует два различных сайта связывания серотонина на поверхности белка-транспортера: сайт первичного связывания с высоким сродством, который опосредует ингибирование обратного захвата серотонина, и с низким сродством, который аллостерически модулирует сродство лигандов с первичным сайтом. Эсциталопрам уникальным образом связывается как с первичным, так и с аллостерическим сайтом, что приводит к усилению серотонинергической нейротрансмиссии и вытекающих из этого нисходящих влияний на процессы синаптической пластичности и нейрогенеза. Для сравнения, рацемический R-энантиомер циталопрама связывается только с аллостерическим сайтом, что интерферирует с эффектами эсциталопрама и противодействует его аллостерическому модулирующему действию. Этот добавочный аллостерический механизм эсциталопрама, который, по всей видимости, является уникальным среди всех антидепрессантов группы СИОЗС, позволяет объяснить большую эффективность у пациентов с БДР.

В этом систематическом обзоре также были получены доказательства того, что среди пациентов, принимавших эсциталопрам, частота прекращения терапии в связи с побочными эффектами ниже по сравнению с СИОЗН, но не ниже, чем для других СИОЗС. Кроме того, по данным сетевого метаанализа сообщалось, что эсциталопрам наряду с бупропионом, циталопрамом и сертралином характеризуется превосходной приемлемостью (на основании данных о всех причинах отмены лечения). Эти данные также согласуются с результатами обобщенного анализа клинической базы данных более чем 4000 пациентов, согласно которым эсциталопрам характеризуется очень хорошей безопасностью и переносимостью при лечении пациентов с БДР и тревожными расстройствами. Как и другие СИОЗС, эсциталопрам может вызывать нарушения половой функции, частота которых, по данным обобщенного анализа исследований, превышает таковую для бупропиона. Тем не менее, по данным метаанализа исследований с применением специфических опросников для оценки полового функционирования, эсциталопрам вызывает подобные нарушения с меньшей частотой по сравнению с другими СИОЗС.

Стоит остановиться на ограничениях этого систематического обзора. Метаанализы и объединенные исследования включали рандомизированные контролируемые исследования, подавляющее большинство которых не превышало по своей продолжительности 8 недель. Вполне возможно, что различия в эффективности эсциталопрама по сравнению с другими препаратами уменьшатся со временем. Также возможно, что дозы в исследованиях не были оптимизированы и результаты рандомизированных контролируемых испытаний не всегда обобщаемы и применимы в более реальных условиях. Объединение препаратов в классы (например, «все СИОЗС» и «все СИОЗН») не всегда приемлемо, в особенности в свете некоторых данных о большей эффективности некоторых препаратов по сравнению с другими в рамках одного класса. Наконец, общее число сравнительных рандомизированных контролируемых испытаний с применением эсциталопрама при БДР (23 исследования по состоянию на ноябрь 2010 года) по-прежнему остается относительно низким.

Выводы:

Таким образом, в этом систематическом обзоре обобщенных анализов и метааналитических исследований было показано, что эсциталопрам обладает более высокой эффективностью по сравнению с СИОЗС, и циталопрамом в частности, и что различия в эффективности небольшие, но клинически значимые, особенно у пациентов с более тяжелой депрессией. Эсциталопрам по крайней мере столь же эффективен, как препараты группы СИОЗН и бупропион. В нескольких сетевых метаанализах исследований эсциталопрам выступал в роли одного из четырех антидепрессантов нового поколения с доказательствами превосходства по сравнению с другими препаратами. Различия в эффективности эсциталопрама могут быть обусловлены его двойным механизмом действия на первичном и аллостерическом сайтах связывания на белке-транспортере серотонина.

По материалам Neuropsychiatric Disease and Treatment, 2011; 7: 39-49
Сравнение эффективности и переносимости 12 антидепрессантов нового поколения

A.Cipriani, Toshiaki A.Furukawa, G.Salanti, J.Geddes, J.Higgins, R.Churchill, N.Watanabe, A.Nakagawa, Ichiro M.Omori, H.McGuire, M.Tansella, C.Barbui

Проведенные предыдущие традиционные метаанализы эффективности антидепрессантов II поколения показали противоречивые результаты. В данной работе авторы использовали метаанализ множественных препаратов, благодаря этому появилась возможность анализировать как результаты прямых сравнительных исследований, так и косвенные данные. Это позволило оценить эффективность и переносимость 12 антидепрессантов последнего поколения при терапии большой депрессии. В анализ были включены 127 рандомизированных контролируемых исследований (25 928 пациентов), проведенных за период с 1991 по 2007 г. Сравнивались результаты терапии пациентов (возраст 18 лет и старше) в остром периоде униполярной большой депрессии. Анализировали результаты терапии ряда антидепрессантов в терапевтических дозах, таких как бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, милнаципран, миртазапин, пароксетин, ребоксетин, сертралин и венлафаксин. При анализе использовался ITT-подход.

Эсциталопрам, венлафаксин и сертралин были значительно более эффективными, чем дулоксетин (1,39; 1,33; 1,30 и 1,27 соответственно), а также чем флувоксамин (1,41; 1,35; 1,30 и 1,27 соответственно), пароксетин (1,35; 1,30; 1,27 и 1,22 соответственно) и ребоксетин (2,03; 1,95; 1,89 и 1,85 соответственно). Ребоксетин оказался значительно менее эффективным, чем все остальные исследованные антидепрессанты. Эсциталопрам и сертралин показали наилучший профиль переносимости, т.е. пациентам, получавшим эти препараты, реже отменяли терапию, чем больным, получавшим дулоксетин, флувоксамин, пароксетин, ребоксетин и венлафаксин. Выявлены важные клинические различия по параметрам эффективности и переносимости ряда антидепрессантов, говорящие в пользу большей эффективности и лучшей переносимости сертралина и эсциталопрама. В то же время сертралин имеет наиболее благоприятный баланс между клиническим эффектом, переносимостью и расходами на лечение и поэтому может быть рекомендован как препарат выбора для терапии умеренной или тяжелой большой депрессии у взрослых больных.

Введение

Прогресс в последние 20 лет привел к тому, что на фармацевтический рынок был внедрен ряд новых препаратов для лечения депрессии. Многие из этих лекарственных средств имеют сходную химическую структуру и обладают одинаковыми механизмами действия на предполагаемые мишени. Чем эти препараты отличаются один от другого в плане эффективности и безопасности, не всегда ясно. Некоторые различия в эффективности антидепрессантов II поколения были подчеркнуты в проведенных систематических обзорах. В данной публикации представлен обзор всех рандомизированных контролируемых исследований эффективности и переносимости 12 антидепрессантов нового поколения в терапии большого депрессивного расстройства. В работе использовался метод метаанализа множественных препаратов, также известный как метод метаанализа смешанных схем лечения, или сетевой метаанализ. Метод позволяет интегрировать данные прямых сравнительных исследований (при сравнении препаратов в одном рандомизированном исследовании), а также проводить непрямые сравнения (если объединяются данные эффективности препаратов, полученные в разных исследованиях, и сопоставляются с эффективностью общепринятого препарата сравнения). Целью данного метаанализа столь большой группы препаратов являлось получение данных, которые служили бы подспорьем врачу при выборе конкретной терапевтической стратегии.

Методы

Отбор исследований и сбор данных

На начальном этапе данного проекта был создан рабочий вариант протокола исследования, который был выложен в открытый доступ на публичный веб-сайт. Кроме того, к моменту публикации данной статьи все данные также будут доступны для ознакомления. При проведении данного анализа учитывались только рандомизированные контролируемые исследования, в которых сравнивали любые из 12 антидепрессантов нового поколения (бупропион, циталопрам, дулоксетин, эсциталопрам ( севпрам ), флуоксетин, флувоксамин, милнаципран, миртазапин, пароксетин, ребоксетин, сертралин и венлафаксин), использовавшиеся в виде монотерапии для купирования обострения у взрослых пациентов с униполярной большой депрессией. Из анализа исключали пациентов из плацебо-групп, а также рандомизированные в контролируемые исследования, проведенные у женщин с послеродовой депрессией. Поиск соответствующих исследований проводился по базе данных общества Cochrane в регистре контролируемых исследований депрессии, тревоги и неврозов (исследования и ссылки CCDANCTR), проведенных до 30 ноября 2007 г.

В фармацевтические компании, регуляторные органы и исследовательские центры были разосланы запросы для получения дополнительной информации. Исследования подвергались оценке на возможность потенциального включения в анализ. Оценку проводила команда из 2 человек, которые независимо друг от друга просматривали найденные ссылки и резюме, изучали полноту данных и качество проведения исследований. Для того чтобы унифицировать эту оценку, использовалась специальная структурированная форма. При необходимости получения дополнительной информации (в случае ее отсутствия в публикациях) осуществлялась связь с непосредственными исследователями. Качество проведенного исследования оценивалось по следующим градациям: адекватное, неясное или неадекватное (в соответствии с адекватностью проведения процедур рандомизации и "ослепления"). В анализ включались только исследования с оценкой "адекватное" и "неясное".

Критерии эффективности

Для оценки эффективности и переносимости препарата считалась длительность терапии обострения, равная 8 нед. В случае если данные за 8 нед терапии отсутствовали, использовались результаты за период от 6 до 12 нед (предпочтение отдавалось длительности, предусмотренной оригинальным исследованием для оценки эффективности терапии). В качестве основного критерия эффективности использовали процент больных, достигнувших терапевтического ответа и прекративших прием препарата, и пациентов, выбывших из исследования. Оба показателя отражают эффективность и переносимость препарата, наиболее часто использующиеся для оценки результатов терапии острого периода. В данном исследовании терапевтический ответ определялся как доля пациентов, у которых через 8 нед отмечалось по крайней мере 50% снижение баллов по шкале депрессии Гамильтона (HDRS) или по шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), либо пациент должен был иметь оценку по шкале общего клинического впечатления (CGI): "значительное улучшение" или "очень значительное улучшение". В тех случаях, когда в исследованиях имелись данные по всем трем шкалам, для анализа использовались результаты по шкале HDRS. В качестве показателя, отражающего переносимость терапии, использовалась доля пациентов, преждевременно завершивших исследование, которая в данном анализе определялась как число больных, досрочно вышедших из исследования вне зависимости от причин в течение первых 8 нед лечения.

Статистический анализ

Выбор использовавшихся в данном метаанализе дихотомических параметров эффективности имеет под собой клинические причины. Число пациентов, как ответивших на терапию, так и выбывших из исследования, является четким показателем эффективности и переносимости лечения. Использование частоты терапевтического ответа вместо оценки динамики баллов симптоматики для анализа эффективности призвано облегчить интерпретацию результатов для клиницистов. В случае если среди данных исследований отсутствовали необходимые дихотомические показатели эффективности, однако указывались баллы и стандартные отклонения по шкалам оценки депрессии (например, HDRS или MADRS) на момент начала и завершения исследования, число пациентов, ответивших на лечение через 8 нед (в диапазоне от 6 до 12 нед), высчитывалось с помощью валидной методики. Число пациентов, ответивших на терапию, рассчитывалось на основе "пролеченной популяции пациентов" или общем числе рандомизированных пациентов независимо от того, как проводился анализ результатов в оригинальном исследовании.

Сначала был проведен метаанализ в парах на базе модели со случайными эффектами, в рамках которого производилось совмещение исследований, в которых сравнивались одни и те же препараты. Данный вид анализа позволял учесть предположение, согласно которому в разных исследованиях оценивались разные, но связанные друг с другом терапевтические эффекты. Статистическая гетерогенность данных и величина I2-статистики оценивались визуально по графикам. Анализ проводился с помощью программы "Stata 9". Затем с помощью программы "WinBUGS" (MRC Biostatistics Unit, Cambridge, UK) в рамках Байсовского анализа проводился анализ на модели случайных эффектов с использованием модели Маркова и методики Монте-Карло. Для каждой терапевтической группы каждого исследования были смоделированы бинарные результаты и вычислены соотношения рисков (OR) для исследований, проводивших разные сравнения. Подобный метод комбинирует как прямые, так и косвенные показатели для каждой изучаемой пары препаратов. Тест на достоверность учитывался при значении p<0,05 и с доверительным интервалом (ДИ) 95% (также оценивалось, включает ли доверительный интервал 0); степень различия популяций оценивалась по доверительному диапазону. Кроме того, проверялись гипотезы, предполагающие, что каждый оцениваемый антидепрессант по эффективности является первым, вторым, третьим и т.д. С этой целью рассчитывались показатели соотношения рисков для каждого из препаратов в сравнении с произвольной общей контрольной выборкой и доли повторных случаев в модели Маркова, когда изучаемый препарат имел первый, второй и т.д. по величине показатель соотношения шансов. Затем с помощью этой же методики препараты ранжировались по переносимости. Ключевым предположением, лежащим в основе данного метаанализа множества препаратов, является то, что анализируемая сеть когерентна, т.е. прямые и косвенные свидетельства по одним и тем же сравнениям не различаются по шансу. Для того чтобы оценить инкогерентность, производился расчет соотношения шансов для косвенных и прямых свидетельств в ситуации, когда косвенные сравнения могли быть проведены с единым общепризнанным препаратом. Случаи инкогерентности определялись, когда в границы 95% ДИ по показателю разногласия между прямыми и косвенными сравнениями ДИ не входила 1.

В итоге это позволяло оценить сравнительную эффективность 12 антидепрессантов. В качестве "эталонного" препарата был принят флуоксетин, поскольку среди изученных 12 антидепрессантов он был первым выведен на рынок Европы и США. Таким образом, флуоксетин использовался в качестве препарата сравнения во всех парных сравнительных анализах. Анализ на чувствительность производился по следующим переменным: доза (включались только те исследования, в которых препараты использовались в терапевтических дозах) и значения оценок (включались только исследования, данные которых были полноценными и не требовали назначения расчетных показателей). Для изучения эффекта на результаты исследований спонсирующих организаций проводился регрессионный метаанализ.

Результаты

В результате электронного поиска обнаружено 345 потенциальных для включения в анализ исследования, 274 из которых были проанализированы. 172 публикации были исключены, поскольку они не отвечали необходимым критериям . Кроме того, на веб-сайтах фармацевтических компаний были обнаружены еще 15 неопубликованных исследований, которые могли войти в анализ. В целом в метаанализ вошли 117 исследований, проведенных с 1991 по 2007 г. Большинство (63%) исследований были проведены в Северной Америке и Европе (табл. 2). В общей сложности метаанализ охватывает данные 25 928 пациентов, рандомизированных на прием одного из 12 антидепрессантов. Примерно 2/3 (64%) участников были женщинами. В анализ эффективности вошли данные 24 595 пациентов (111 исследований), а в анализ переносимости - 24 693 пациента (112 исследований). Средняя длительность участия больных в исследовании составила 8,1 нед, средний размер выборки - 109,8 участника в терапевтической группе (диапазон 9-357), в 62 исследованиях было отобрано по крайней мере 100 участника в каждую терапевтическую группу. В 85 исследованиях имелось по 2 группы больных, в 23 - 3 группы, в 2 из которых назначалась активная терапия, а в 1 - плацебо. В 7 исследованиях имелось несколько групп пациентов, получавших 1 из 2 активных препаратов сравнения в разных фиксированных дозировках и плацебо. Наконец, в 2 исследованиях имелись 3 группы, в которых сопоставлялись 3 разных активных препарата. Наблюдение более 12 нед проводилось в 14 исследованиях (в этих исследованиях сравнивались все рассматриваемые антидепрессанты, кроме флувоксамина и милнаципрана). Получение дополнительной информации о результатах потребовалось для 42 исследований. В плане клинических особенностей популяции в 53 исследования (9321 участник) включали лиц в возрасте не старше 65 лет (только участников старше 65 лет включали в 8 исследований, n=1583), 87 исследований были выполнены в амбулаторных клиниках (7 - в условиях первичного звена медицинской помощи). В среднем общий балл по шкалам HDRS-17, HDRS-21 и MADRS при вступлении в исследование составил 23,47 (стандартное отклонение 4,27), 25,72 (4,62) и 30,09 (4,64) соответственно. Большинство исследований при изучении качества проведения получило оценку "неясное", только 12 были оценены как "адекватные". Из 66 возможных попарных сравнений между 12 препаратами 42 сравнения были проведены прямо в одном исследовании или более эффективности и 41 сравнение было проведено при прямом сравнении препаратов на переносимость.

По результатам прямых сравнений было показано превосходство по эффективности эсциталопрама над циталопрамом; циталопрама над ребоксетином и пароксетином; миртазапина над флуоксетином и венлафаксином; сертралина над флуоксетином; венлафаксина над флуоксетином и флувоксамином. Данные результаты получены по итогам 42 независимых исследований без поправки на множественные сравнения (т.е. ожидается, что приблизительно 2 ДИ не равны 1). В плане исключений из исследования флуоксетин переносился лучше, чем ребоксетин, а циталопрам - чем сертралин. В целом разнородность исследуемых групп была умеренной, несмотря на то что для большинства сравнений 95% ДИ показал либо бЧльшую разнородность, либо ее отсутствие. Это свидетельствует о небольшом числе исследований, проведенных для каждого парного сравнения. При проведении метаанализа прямых сравнений оказалось, что I2 выше 75% в случае сравнений циталопрама с ребоксетином (I2=85,0%) и эсциталопрама с флуоксетином (I2=82,7%). В обоих случаях только два прямых сравнительных исследования были включены в метаанализ.

Эсциталопрам, сертралин и венлафаксин оказались достоверно более эффективными по сравнению с дулоксетином, флуоксетином, флувоксамином, пароксетином и ребоксетином (даже при условии того, что при сравнении с дулоксетином и флувоксамином польза от применения сертралина была менее очевидна, чем при применении эсциталопрама, венлафаксина и миртазапина: вероятностный интервал для соотношения шансов немного превышает 1). Ребоксетин оказался достоверно менее эффективным, чем другие 11 антидепрессантов. Эти результаты получены по итогам 66 одновременных сравнений, из которых статистически достоверные результаты могли быть обнаружены в 3 случаях. Дулоксетин и пароксетин переносились хуже, чем эсциталопрам и сертралин; флувоксамин - чем циталопрам, эсциталопрам и сертралин; венлафаксин переносился хуже, чем эсциталопрам; ребоксетин - чем многие другие антидепрессанты, такие как бупропион, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин и сертралин; эсциталопрам и сертралин переносились лучше, чем дулоксетин, флувоксамин, пароксетин и ребоксетин .

Эсциталопрам, венлафаксин и сертралин оказались более эффективными, чем флуоксетин, а флуоксетин превосходил по эффективности ребоксетин, также флуоксетин переносился лучше, чем ребоксетин . Статистическая разнородность результатов по частоте терапевтического ответа между прямыми и косвенными сравнениями была выявлена в 3 случаях среди 70 сравнений (эсциталопрам-циталопрам-пароксетин, миртазапин-венлафаксин-флувоксамин, сертралин-бупропион-флуоксетин); по проценту выбывших из исследования больных подобная разнородность была обнаружена в 3 случаях среди 63 сравнений (эсциталопрам-циталопрам-сертралин, миртазапин-венлафаксин-флувоксамин, сертралин-флуоксетин-циталопрам). Эти данные соответствуют вероятности, поскольку ожидалось, что среди 133 статистических тестов будет обнаружено приблизительно 6 достоверных результатов. Процесс извлечения и внесения данных проводился безошибочно, а обнаружить переменную, которая бы различалась при проведении указанных выше сравнений, не удалось; тем не менее число проанализированных исследований было небольшим.

Исключение исследований, в которых дозировки препаратов находились за пределами терапевтического диапазона, а также имели неполноценные данные и данные, требовавшие дополнительных расчетов, привело к тому, что в анализ могло быть включено 109 и 90 исследований соответственно. После внесения этих исследований в модель метаанализа результаты не различались по полученным наборам показателей отношения шансов.

Эсциталопрам, венлафаксин и сертралин находились в числе наиболее эффективных, а эсциталопрам, сертралин, бупропион и циталопрам - в числе наиболее хорошо переносимых антидепрессантов. Суммарные вероятности того, что препараты окажутся в четверке лучших, были следующими: эсциталопрам - 23,7%, венлафаксин - 22,3%, сертралин - 20,3%, циталопрам - 3,4%, милнаципран - 2,7%, бупропион - 2,0%, дулоксетин - 0,9%, флувоксамин - 0,7%, пароксетин - 0,1%, флуоксетин - 0,0% и ребоксетин - 0,0%. Суммарные вероятности того, что препараты окажутся в четверке лучших по переносимости, были следующими: эсциталопрам - 27,6%, сертралин - 21,3%, бупропион - 19,3%, циталопрам - 18,7%, милнаципран - 7,1%, миртазапин - 4,4%, флуоксетин - 3,4%, венлафаксин - 0,9%, дулоксетин - 0,7%, флувоксамин - 0,4%, пароксетин - 0,2% и ребоксетин - 0,1%.

После проведения регрессионного метаанализа для оценки потенциального влияния на результаты, связанного с финансированием исследований фармацевтическими компаниями, показатели отношения шансов существенно не изменялись, как и итоговое распределение препаратов по эффективности и переносимости. Совокупная вероятность того, что препарат окажется в четверке лучших, стала немного меньше для тех препаратов, исследования которых проводились фармацевтическими компаниями, и, соответственно, для остальных препаратов эта вероятность немного выросла.

Обсуждение

В проведенный анализ вошли 117 исследований, включавших 25 928 пациентов, рандомизированных на прием одного из 12 антидепрессантов нового поколения. Полученные результаты могут помочь в осуществлении подбора антидепрессанта нового поколения для купирующей терапии большой депрессии. Некоторые антидепрессанты достоверно различались как статистически, так и клинически. При оценке частоты терапевтического ответа миртазапин, эсциталопрам, венлафаксин и сертралин оказались более эффективными по сравнению с дулоксетином, флуоксетином, флувоксамином, пароксетином и ребоксетином. В плане переносимости переносимость эсциталопрама, сертралина, циталопрама и бупропиона была выше, чем у других антидепрессантов нового поколения. Эти результаты свидетельствуют о том, что два препарата из списка наиболее эффективных (миртазапин и венлафаксин) могут не входить в число препаратов с наилучшей переносимостью.

В данном исследовании не изучались такие важные стороны действия препаратов, как побочные и токсические эффекты, симптомы, возникающие при отмене терапии, а также их влияние на социальное функционирование. Однако наиболее важными с клинической точки зрения результатами является то, что эсциталопрам и сертралин, вероятнее всего, представляются препаратами первого выбора , с которых следует начинать лечение умеренной или тяжелой большой депрессии, поскольку их применение ассоциируется с максимально благоприятным соотношением между эффективностью и переносимостью. Целью данного анализа не являлось проведение формального изучения соотношения цены и эффективности, ассоциированного с применением исследованных препаратов. Однако поскольку в настоящее время на многие новые антидепрессанты истек срок действия патента и появились их генерики, их себестоимость снизилась. Так, в США и в Европе только у 2 из 12 антидепрессантов (эсциталопрам и дулоксетин) не истек срок действия патента. В этом отношении сертралин представляется несколько более выгодным по сравнению с эсциталопрамом, поскольку его цена в большинстве стран ниже. Однако при отсутствии полной экономической модели данная рекомендация не может быть однозначной, поскольку с антидепрессивной терапией связаны и другие виды затрат.

Ребоксетин, флувоксамин, пароксетин и дулоксетин, по результатам анализа, оказались наименее эффективными и приемлемыми препаратами, что делает их применение при проведении купирующей терапии большой депрессии менее желательным. Среди изученных 12 антидепрессантов ребоксетин переносился хуже остальных и был достоверно менее эффективным. Таким образом, ребоксетин не следует использовать для рутинного проведения купирующей терапия в качестве препарата первой линии при лечении большой депрессии.

Следует учесть, что результаты проведенного анализа применимы только к терапии острой стадии (8 нед) депрессии. Таким образом, полученные данные предоставляют практическим врачам информацию о том, какие антидепрессанты эффективны (и в какой степени) в пределах адекватного с клинических позиций периода. Более того, при проведении оценки эффективности по результатам 6- или 16-24-недельного (или более длительного) курса терапии результаты могут значительно различаться. Проблемой многих систематических обзоров является ограниченная возможность предоставить реальную оценку эффективности лечения, поскольку при их проведении производится объединение данных исследований с разной продолжительностью периода лечения. С этих позиций в систематических обзорах клинических исследований, оценивающих ранний ответ на антидепрессивную терапию, используются более распространенные определения терапевтического ответа. Однако, за исключением данного исследования, ранее не проводилось систематических обзоров, изучающих сравнительную эффективность антидепрессантов у пациентов с большой депрессией и использующих общее определение терапевтического ответа на терапию острого состояния в рамках предопределенного по длительности периода наблюдения.

В большей части исследований, включенных в данный анализ, не приводилось адекватной информации относительно проведения рандомизации и методики распределения препарата, что может ставить под сомнение валидность полученных общих результатов. Тем не менее все включенные в данный анализ исследования антидепрессанты имели сходный дизайн и условия проведения, и недостаток информации о качестве проведения исследований может составлять большую проблему по сравнению с реальными дефектами в дизайне исследований, поскольку именно этот недостаток является распространенным при проведении других систематических обзоров.

Плацебо-контролируемые исследования призваны адекватно оценивать эффективность новых антидепрессивных препаратов. Как в США, так и в Европе регулирующие органы для одобрения использования препарата требуют проведения плацебо-контролируемых исследований. Однако в настоящее время ведутся дискуссии и признаются проблемы, связанные с оценкой реальной эффективности препаратов при отборе плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов. Плацебо-контролируемые исследования главным образом разрабатываются для одобрения препарата в регулирующих органах; чтобы соответствовать требованиям этики и безопасности, в них традиционно включают пациентов с легкими формами заболевания. Несмотря на то что плацебо-контролируемые исследования могут быть эффективными благодаря меньшему числу пациентов (в сравнении с неплацебо-контролируемыми), трудности, связанные с проведением этих исследований, в условиях, когда исследователям известно, что ожидать от активного вещества, могут вносить артефакты в клинические исследования.

Показано, что частота плацебо-реакций в исследованиях антидепрессантов изменчива и за последние 20 лет отчетливо увеличилась, однако такое же увеличение терапевтического ответа выявляется и среди пациентов, получающих активный препарат. Проблема изменчивости результатов исследований в течение длительного периода в настоящее время является предметом дискуссий; однако изменчивость уровня плацебо-ответа, по всей видимости, нельзя напрямую объяснить изменениями особенностей проведения исследований. Уменьшение изначальной тяжести состояния пациентов, например, вероятнее всего будет ассоциироваться с временным увеличением частоты терапевтического ответа на плацебо, что увеличивает долю неудачных исследований. В последнее время проведение плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов становится все более затруднительным, и, возможно, настало время для пересмотра стандартных требований к таким исследованиям. Это позволило бы приблизить результаты клинических исследований к условиям реальной клинической практики. Несмотря на то что по сравнению с идеальным плацебо-контролируемым исследованием необходимый размер выборки в этих условиях возрастает, итоговая большая применимость полученных результатов к реальным условиям, по мнению авторов, должна возместить данное неудобство. Более того, предъявляемые к новым препаратам требования показать более высокую эффективность или переносимость по сравнению со стандартной терапией в этом случае служили бы препятствием для разработки аналогов давно применяющихся препаратов, которые, кроме повышения стоимости, не дают пациентам ничего нового.
Эффективность антидепрессанта Севпрама в комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом

Салимова Н.Р., Хасанова Н.М., Никишин А.Г. Абдуллаева С.Я.

Республиканский Специализированный

Научно-Практический Медицинский Центр Кардиологии

Ташкент. Узбекистан

Цель. Изучить   эффективность антидепрессанта из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина последнего поколения Севпрама (эсциталопрама) в комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом (ОКС).

Материал и методы. Обследованы 50 больных с ОКС обоего пола (средний возраст-56,5±12,5 года). Исходно у всех пациентов диагностированы психологические расстройства тревожно-депрессивного круга невротического уровня (по критериям МКБ-10). Все больные получали базисную терапию ОКС и наблюдались в динамике согласно современным стандартам с оценкой общесоматического, кардиологического и психологического статуса исходно, в 1, 3 и 6 месяцев. Методом случайной выборки больные были разделены на 2 группы: основную группу составили 25 больных, принимавших Севпрам (эсциталопрам) в дозе 5 мг/с, группу сравнения - 25 больных на фоне базисного лечения. Критерием хорошего терапевтического эффекта считали редукцию тревоги или депрессии по шкалам Спилбергера и Цунга на более чем 50% в течении месяца. Прогноз ОКС оценивался по частоте прогрессирования ИБС, экстренных госпитализаций, наличию СТН ФК Ш-IV, степени недостаточности кровообращения, необходимости в инвазивных методах вмешательства, смертности.

Результаты. Сравнительный анализ полученных результатов показал, что в первую неделю терапии в обеих группах отмечалась необходимость в дополнительной анксиолитической поддержке (алпразолам или гидроксизин) больных. В последующем психовегетативная неустойчивость достоверно значимо - более чем в 2,5 раза - редуцировалась в группе Севпрама (эсциталопрама) без необходимости в анксиолитической поддержке, а к первому месяцу психологический статус более 60% больных оценивался как адекватный (P<0,05). В группе сравнения в эти же сроки также наблюдалась положительная динамика психологического статуса в прямой связи со степенью регресса кардиальной симптоматики, но с меньшей частотой (в 1,5 раза) и при сохранении необходимости в анксиолитической поддержке при малейших изменениях кардиальной симптоматики. Но наиболее значимая разница в психологическом состоянии больных по группам наблюдалась к 3 и 6 месяцам наблюдения. Так, в основной группе психологическое состояние у 18 больных к 3 месяцу квалифицировалось как адекватное, в группе сравнения – только у 9, а к 6 месяцу, соответственно, у 21 и у 11 больных (P<0,05).   На этом фоне ближайший кардиальный прогноз у больных основной группы был более благоприятным и только у 4 больных отмечалось прогрессирование коронарной недостаточности, что указывало на необходимость в ЧКВ или АКШ. В описываемой группе ни в одном случае не было выявлено побочных эффектов или нежелательных лекарственных взаимодействий Севпрама (эсциталопрама). В группе сравнения сохранение тревожно-депрессивных расстройств ассоциировалось с более худшим кардиальным прогнозом, а число пациентов, нуждающихся в альтернативных методах вмешательства, оказалось в 2, 5 раза больше (P<0,05).

Выводы. Таким образом, у больных ОКС с тревожно-депрессивными расстройствами для стабилизации психологического состояния и улучшения 6-ти месячного кардиального прогноза целесообразно в комплекс базисной терапии включать безопасные и эффективные антидепрессанты, в частности, Севпрам ( эсциталопрам).
Эффективность эсциталопрама в лечении депрессии у лиц пожилого возраста

Депрессия у лиц пожилого возраста является достаточно распространенным психическим расстройством, которое, однако, часто остается нераспознанным. Данное заболевание ухудшает качество жизни пациентов и ложится тяжелым бременем как на членов их семей, так и на общество в целом. Именно поэтому своевременная диагностика и правильное лечение депрессии у пожилых больных крайне важны. В статье Chen et al. «Clinical features and efficacy of escitalopram treatment for geriatric depression», опубликованной в Journal of International Medical Research (2011; 39: 1946-1953), приведены результаты клинического исследования, в котором оценивали эффективность и безопасность селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) эсциталопрама в терапии депрессии с учетом клинических особенностей течения данного заболевания у лиц пожилого возраста.

Материалы и методы исследования

Пациенты: Исследование проводилось на базе Шанхайского первого народного госпиталя и Шанхайского университета Цзяо Тун (Китай) с апреля 2009 по июнь 2010 гг. Под наблюдением находились пациенты в возрасте > 65 лет, которые соответствовали критериям тяжелой депрессии согласно DSM-IV и имели > 20 баллов по шкале депрессии пожилого и старческого возраста (GDS) (АРА, 2010; Yesavage et al., 1983; Sheikh et al., 1991). Исключались больные при наличии биполярного расстройства по DSM-IV, депрессии, вызванной органическими поражениями головного мозга или другими соматическими заболеваниями, диагностированной деменции, а также пациенты, принимавшие антидепрессанты на момент исследования, злоупотреблявшие алкоголем в анамнезе или с клинически значимыми отклонениями в лабораторных показателях.               Исследование было одобрено локальными комитетами по этике, все больные подписали информированное согласие на участие.

Дизайн исследования :Перед включением в исследование все пациенты прошли физикальное обследование и лабораторные тесты. Оценка исходного состояния больных проводилась с использованием таких психологических шкал, как личностный опросник Айзенка для взрослых (EPQ-A), пересмотренный симптоматический опросник (SCL-90-R), шкала общего ухудшения состояния (GDS), а также шкала общего клинического впечатления для оценки тяжести заболевания (CGI-SI) (Eysenck H.J., Eysenck S.B.G, 1975; Derogatis et al., 1973; Guy et al., 1976).   После первичной оценки состояния все пациенты были рандомизированы для получения 10 мг эсциталопрама или плацебо. Период лечения составил восемь недель, а оценка результатов и безопасности терапии проводилась каждые четыре недели в течение этого периода.

Критерии оценки результатов:

Первичным критерием оценки было изменение показателей по шкале GDS от исходного уровня до конца 8-й недели. Эффективность определялась как процент уменьшения количества баллов по GDS (100 x [количество баллов до лечения – количество баллов после лечения] / количество баллов до лечения) и расценивалась по следующим критериям: без изменений (< 25%), улучшение (26-50%), значительное улучшение (51-75%) и клиническое выздоровление (> 75%).

Вторичным критерием оценки являлось изменение показателей по шкале CGI-SI от исходного уровня к концу 8-й недели. Физикальное обследование и лабораторные тесты проводились при каждом визите. Побочные реакции отмечались пациентами самостоятельно.

Статистическая обработка данных

Все данные обрабатывались с применением статистического пакета программ для социальных наук, версия 18,0 (SPSS Inc., США) для Windows. Для сравнения исходных данных пациентов по шкалам EPQ-A и SCL-90-R с популяционными нормами использовался t-критерий Стьюдента (Yang et al., 1983; Jin et al., 1986). Для сравнения результатов по шкалам GDS и CGI-SI на исходном уровне, 4-й и 8-й неделях между группами эсциталопрама и плацебо использовался ковариантный анализ. Статистически значимым считалось значение p < 0,05.

Результаты исследования

Демографические данные: В исследование вошли 55 пациентов – 21 мужчина (38,2%) и 34 женщины (61,8%), соответствовавшие критериям отбора. Средний возраст участников составил 68,9 ± 6,1 года (диапазон – 65-79 лет). Средняя длительность заболевания была 4,1 ± 2,8 месяца (0,5-36 месяцев), а средние значения по шкалам GDS и CGI-SI – 23,83 ± 5,72 (20-28 баллов) и 5,41 ± 1,11 (4-7 баллов) соответственно. В целом 29 пациентов были включены в группу эсциталопрама, 26 – плацебо. Различия между группами по полу, возрасту, длительности заболевания и тяжести депрессии отсутствовали.

Исходные характеристики: Личностные характеристики пациентов оценивались при помощи опросника EPQ-A. Как у мужчин, так и у женщин, страдающих депрессией пожилого возраста, показатели нейротизма и психотизма были значительно более выражены, чем в популяции в целом (р < 0,01). Значения экстраверсии и интроверсии у всех больных депрессией были значительно ниже среднепопуляционных (р < 0,05), тогда как показатель по подшкале обмана не отличался от нормы.

Психологические характеристики пациентов также оценивались при помощи опросника SCL-90-R. Общий индекс тяжести (GSI), индекс выраженности дистресса (PSDI), общий показатель симптомов (PST) и средние значения девяти подшкал у обследованных были значительно выше, чем в среднем в популяции (р < 0,01). Клинические симптомы, наблюдавшиеся у больных, включали угнетение настроения, соматические проявления и расстройства сна. Среди соматических симптомов преобладали головная боль, головокружение, шум в ушах, мышечная слабость, вегетативные расстройства и другие неврологические проявления. У некоторых пациентов наблюдалось несколько симптомов одновременно. Необходимо отметить, что 23 больных (41,8%) имели суицидальные мысли, а восемь (14,5%) – суицидальные попытки в анамнезе.

Эффективность эсциталопрама : В целом 51 из 55 пациентов завершили 8-недельное исследование. С четырьмя пациентами (по два из каждой группы) связь была утеряна, и их показатели при анализе не учитывались. Исходные данные по шкалам GDS и CGI-SI в группах эсциталопрама и плацебо существенно не отличались. На 4-й и 8-й неделях количество баллов по GDS и CGI-SI значительно уменьшилось при приеме эсциталопрама по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05 и р < 0,01 на 4-й и 8-й неделях соответственно), тогда как в группе плацебо эти показатели значительно не изменились по сравнению с начальными. Более того, значения по шкалам GDS и CGI-SI на 4-й и 8-й неделях были достоверно ниже в группе эсциталопрама, чем в таковой плацебо (р < 0,05).

В результате лечение эсциталопрамом привело к существенному клиническому улучшению: разница в эффективности между группами эсциталопрама и плацебо составила р < 0,05 на 4-й и р < 0,01 на 8-й неделях. На 4-й неделе в группе эсциталопрама у одного пациента (3,7%) наблюдалось выздоровление, у шести (22,2%) – значительное улучшение и у 11 (40,7%) – улучшение. В группе плацебо у двоих (8,3%) больных отмечалось улучшение, случаи значительного улучшения или выздоровления отсутствовали. Спустя восемь недель лечения среди пациентов, принимавших эсциталопрам, у 11 (40,7%) наблюдалось выздоровление, у шести (22,2%) – значительное улучшение и у троих (11,1%) – улучшение. В группе плацебо у четверых (16,7%) пациентов имело место улучшение, случаев значительного улучшения или выздоровления в группе плацебо не было.

Побочные реакции : У шести из 27 пациентов (22,2%) при приеме эсциталопрама в первые две недели лечения отмечались умеренные побочные реакции, такие как рвота, сухость во рту и головокружение, которые уменьшились и исчезли самостоятельно в течение последующих 2 недель. Серьезных побочных эффектов во время терапии эсциталопрамом не наблюдалось. Один из 24 пациентов (4,2%) в группе плацебо жаловался на рвоту в течение первой недели лечения. У всех больных лабораторные показатели в процессе исследования не изменились.

Обсуждение: Депрессия у пожилых пациентов – заболевание, возникающее в возрасте > 65 лет, которое включает первичную (в том числе депрессию, возникшую в подростковом и взрослом возрасте, которая обостряется у пожилых) и вторичную (Lebowitz et al., 1997; Heok, Ho, 2008; Beyer, 2007). Первичная депрессия вызвана главным образом биологическими и нейрохимическими изменениями в головном мозге, нервной или эндокринной системах (Costello, Scott, 1991). Вторичная депрессия является следствием другого заболевания или приема препаратов. В данном исследовании принимали участие пациенты с первичной депрессией пожилого возраста.

В ходе исследования изучали взаимосвязь личностных характеристик и проявлений депрессии пожилого возраста. Согласно анализу по опроснику EPQ-A, показатели нейротизма и психотизма были значительно более выражены у пожилых пациентов с депрессией, чем в популяции в целом, тогда как значения экстраверсии и интроверсии были ниже. Это дает основания предположить, что депрессия пожилого возраста повышает эмоциональную нестабильность и склонность к психозам и снижает признаки экстраверсии по сравнению с нормой. Пожилые люди с такими личностными особенностями могут быть более чувствительными к различным социальным и психологическим факторам, а также в большей мере подвержены депрессии по сравнению со средней популяционной нормой.

Количество баллов по опросникам GSI, PSDI, PST и среднее значение по шкале SCL-90-R у 55 обследованных были существенно выше, чем в норме в популяции. Показатели соматизации, депрессии и тревожности были повышены по сравнению со средней популяционной нормой, что указывает на разнообразие психических расстройств у пожилых пациентов с депрессией. Кроме того, в ходе исследования были обнаружены различные клинические симптомы депрессии пожилого возраста: наиболее распространенные включали угнетенное настроение, соматические симптомы и нарушения сна. Помимо прочего, было показано, что у 23 пациентов (41,8%) присутствовало суицидальное мышление, а восемь (14,5%) имели попытки суицида в анамнезе. Полученные данные свидетельствуют о том, что больные пожилого возраста, страдающие депрессией, более склоны к суицидам, чем другие возрастные группы (VanItallie, 2005). Факторами риска суицида являются одиночество, депрессия, тревожность и ипохондрия. Таким образом, у пожилых лиц с депрессией проблема суицидов заслуживает особого внимания.   В проведенном исследовании внимание было акцентировано на лечении депрессии пожилого возраста эсциталопрамом. Так, будучи высокоселективным СИОЗС, он незначительно влияет на другие системы и рецепторы (Hyttel, 1994; Yang, Scott, 2010; Hоschl, Svestka, 2008). Сам эсциталопрам, равно как и его метаболиты, не угнетает свой обмен в организме. Таким образом, возможен длительный прием препарата без эффекта кумуляции (Sоgaard еt al., 2005). Эсциталопрам в меньшей степени влияет на изоферментную систему печеночного цитохрома P450, чем другие СИОЗС и обладает минимальным потенциалом к лекарственному взаимодействию (Rao, 2007; Spina еt al., 2008). Пероральная доза эсциталопрама составляет 10-50 мг/сут, а нежелательные эффекты, ассоциированные с его приемом, включают сонливость и умеренные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (Baldwin et al., 2007; Llorca, Fernandez, 2007). Эсциталопрам обладает незначительным седативным действием и может применяться для лечения пациентов с депрессией и нарушениями сна в комбинации со снотворными средствами (Paul et al., 2007).   В ходе исследования у больных, принимавших эсциталопрам в дозе 10 мг/сут, отмечалось более значительное улучшение по сравнению с группой плацебо. Баллы по шкале GDS уменьшились на 38,2% к концу четвертой недели, что указывает на быстрое начало действия эсциталопрама при депрессии пожилого возраста. Спустя восемь недель лечения показатель клинической ремиссии в группе эсциталопрама составил 40,7%, а общее число пациентов, ответивших на лечение, – 74,1%, что свидетельствует об эффективности эсциталопрама у пожилых лиц с депрессией.   У шести пациентов (22,2%), получавших эсциталопрам, отмечались различные побочные реакции, такие как рвота, сухость во рту или головокружение, однако все они были умеренно выраженными и исчезали самостоятельно. В дополнение, у пациентов наблюдался высокий уровень нейротизма и психотизма и низкий – экстраверсии. Более того, лабораторные показатели всех больных в процессе лечения не изменились, что указывает на хорошую переносимость и безопасность эсциталопрама.

Выводы

Таким образом, в ходе исследования эсциталопрам продемонстрировал высокую эффективность и безопасность, хорошо переносился пациентами и не вызывал серьезных побочных явлений, что позволяет рекомендовать его лицам пожилого возраста, страдающим депрессией.

Севпрам

Характеристика расстройств

Возраст (лет), пол

Всего