О роли эндогенных пиримидинов как модуляторов психоэмоционального статуса человека и животных

О роли эндогенных пиримидинов как модуляторов психоэмоционального статуса человека и животных  25.10.2019 10:16

Проблема лечения тревожных и депрессивных расстройств имеет важное значение для практического здравоохранения. Имеющиеся в настоящее время достаточно эффективные транквилизаторы и антидепрессанты не всегда оказывают ожидаемый терапевтический эффект при их применении из-за практически недифференцированного их использования. В большинстве случаев это связано с отсутствием возможности достоверной и объективной диагностики причин, находящихся в основе развития конкретных видов психопатологии. Наиболее адекватной фармакотерапия может быть в том случае, если применяемые препараты направленно воздействуют на звено метаболизма, нарушение которого связано с развитием психопатологии. В этой связи актуальным является, во-первых, изучение глубинных механизмов возникновения психических заболеваний и разработка точных и объективных методов их диагностики; а, во-вторых, создание новых психотропных препаратов, действующих специфически в каждом конкретном случае молекулярной патологии. К недостаткам современной фармакотерапии психопатологий можно отнести также ряд нежелательных побочных эффектов в действии психотропных препаратов и их достаточно высокую токсичность. Поэтому, одним из наиболее рациональных путей поиска новых лекарственных средств, в том числе и психотропных, является поиск фармакологической активности у эндогенных соединений.

Впервые в 1946 году профессором Н.В. Лазоревый  была выдвинута идея поиска лекарственных средств в группе соединений, сходных по химическому строению с природными аналогами пиримидина - пиримидиновыми основаниями - урацилом, цитозином и тимином.В настоящее время эндогенные пиримидины и их синтетические аналоги широко используются в медицине.  На основе пиримидинов был создан класс препаратов антиметаболитов нуклеиновых кислот, использующихся в качестве противоопухолевых средств.

Наряду с перечисленными видами фармакологической активности у метаболического предшественника пиримидиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов - оротовой кислоты был обнаружен широкий спектр ценных психотропных свойств (ноотропная, анксиолитическая и антидепрессивная активность). Наличие у оротата калия психотропного1 действия свидетельствует о том, что поиск новых психотропных средств среди эндогенных производных пиримидина, синтезируемых в организме из оротата, реально перспективен (H.H. Каркищенко и соавт., I983-I99I). Действительно, в спектре психотропной активности пиримидинового нуклеозида - уридина отмечено анксиолитическое, потенциальное антидепрессивное (H.H. Каркищенко и соавт., 1984) и противосудорожное действие (Bonavita, Piccoli , 1975), а такке способность влиять на процессы сна и бодрствования (Kroothе.а. , 1977). Другой пиримидиновый нуклеозид - цитидин обладает активностью отчасти сходной с действием уридина, а в ряде случаев противоположной.

В настоящее время известен целый ряд патологий, связанных с нарушением обмена эндогенных пиримидинов (Gennipе.а. , 1989; Аавшад, Haas , 1990). Сведения такого рода появились уже в конце 50-х, начале 60-х годов. Было обнаружено, что снижение содержания в организме эндогенных пиримидинов при врожденной или вызванной антиметаболитами блокаде их биосинтеза сопровождается нарушением функций ЦНС как у животных, так и у человека (ffiiguleyo.a. . 1959; Shnidero.a. , i960; Krsiak, Jankü , 1969). Следовательно, перспективным является изучение специфики пиримидинового обмена при эмоциональных расстройствах с целью выявления возможных нарушений метаболизма эндогенных пиримидинов, лежащих в основе этих заболеваний, а также применение этих соединений в качестве средств заместительной терапии. В пользу применения эндогенных производных пиримидина в медицинской практике свидетельствует чрезвычайно низкая токсичность этих соединений (И.О. Петерсоне и соавт., 1987), а также потребность в препаратах, сочетающих в своем действии как анксиолитические, так и антидепрессивные свойства (Ю.А. Александровский, Г.Г. Неэяамов, 1984).

Целью данной работы явилось выяснение биологической, роли системы эндогенных пиримицинов как модуляторов психоэмоционального статуса человека и животных, изучение молекулярных механизмов реализации модуляторной функции эндогенных пиримидинов, а также их роль в развитии психоэмоциональных расстройств человека и животных.

Научная новизна. Впервые исследована и доказана биологическая роль системы эндогенных пиримидинов как модуляторов тревожно-депрессивных состояний. Проведен анализ влияния пиримидиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов на тревожный и депрессивно-подобный статус экспериментальных животных. Построены фармакокинетические модели для уридина, тимидина и цитозина. Впервые дана характеристика "пиримидиновых" рецепторов головного мозга экспериментальных животных. Обнаружена система обратного захвата и высвобождения пиримидиновых нуклеозидов в головном мозге.

Выявлено влияние пиримидиновых нуклеозидов на обратный захват норадреналина и серотонина. Причем пиримидины могут претендовать на роль эндогенных неконкурентных модуляторов обратного захвата этих нейромедиаторов. Пиримидиновые нуклеозиды влияют также на оборот и содержание серотонина, норадреналина, дофамина, ГАМК, циклических нуклеотидов и других биологически активных веществ центральной нервной системы.  Выявлена роль системы эндогенных пиримидинов в развитии эмоционального стресса. Впервые изучено участие этой системы в формировании эмоциональных расстройств различной природы при тревожном, депрессивном, ипохондрическом и абстинентном синдромах.

Теоретическая значимость и практическая ценность. Предоставленные в настоящей работе результаты значительно расширяют представления о роли эндогенных производных пиримидина в системной деятельности мозга. Впервые представлены факты, позволяющие охарактеризовать пиримидиновые производные как эндогенные модуляторы тревожно-депрессивных состояний; Выявлены в границах этой системы вещества, обладающие антагонистическими по отношению друг к другу свойствами: антидепрессант и анксиолитик уридин и анксиоген тимидин, потенцирующий развитие депрессивно-подобного состояния. Т.е., результаты работы позволяют приблизиться к пониманию патогенеза некоторых дезадаптивных нарушений нервно-психических процессов, в основе которых могут лежать как нарушения пиримидинового обмена, так и изменения на уровне "пиримидиновых" рецепторов.

Полученные результаты определяют перспективу использования уридина в медицинской практике как нового психотропного препарата для лечения тревожно-депрессивных расстройств, обладающего кроме того чрезвычайно низкой токсичностью. Следует также отметить целесообразность использования в медицинской практике нового метода диагностики пиримидиндефицитных состояний, позволяющего объективно выявлять возможную предрасположенность обследуемого к тревожно-депрессивным расстройствам.

По теме диссертации опубликовано 21 научных работ, подана заявка на изобретение. Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 6-м заседании Европейского общества по нейрохимии (EuropeanSocietyforNeurochemistry 6 GeneralMeeting, Prague , 1986); на областных научно-практических конференциях молодых ученых (Механизмы адаптации биологических систем. Ростов-на-Дону, 1987, 1988 гг.); на 5-ой и 6-ой Ростовских областных научно-практических школах-семинарах (Механизмы адаптации животных и растений к экстремальным факторам среды. Ростов-на-Дону, 1987, I9S0 гг.); на 2-ой Всесоюзной конференции по фармакокинетике (Каунас, 1987); на yi Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988); на межреспубликанской научно-практической конференции (Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ, Волгоград, 1989); на XJ конференции по клинической фармакологии с ме;здународныгл участием (Актуальные вопросы клинической фармакологии. Волгоград, 1990); на Всесоюзной конференции (Биологические основы

индивидуальной чувствительности к психотропным средствам. Ростов-на-Дону, 1990); на Всесоюзном симпозиуме (Серотонин мозга, нервно-психические заболевания и их лекарственная коррекция. Донецк, 1990); на У международной конференции (Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных действий лекарственных средств. Тбилиси, 1990); наконгрессепопатофизиологии( Constituent Congress International Society for Pathophysiology. Moaoow , 1991).

ВЫВОДЫ: I. Впервые установлена роль системы эндогенных пиримидинов как модуляторов психо-эмонионального статуса. Причем в рамках системы эндогенных пиримидинов выявлены антагонистические друг по отношению к другу соединения - уридин и тимидин.

2. Впервые доказано, что пиримидиновый нуклеозид уридин обладает анксиолитическими свойствами. Уридин проявляет выраженную противотревожную активность в поведенческих моделях тревоги на мышах. Уридин конкурентно вытесняет диазепам с его рецепторов. В то же время, диазепам конкурирует с уридином за места специфического связывания. Уридин повышает аффинитет гамма-аминомасляной кислоты к рецепторам. Уридин повышает содержание гамма-аминомасляной кислоты в головном мозге экспериментальных животных за счет блокирования фермента ГАМК-трансаминазы.

3. Впервые доказано, что эндогенный пиримидин уридин обладает антидепрессивными свойствами. Уридин проявляет выраженную антидепрессивную активность в поведенческих и фармакологических моделях на мышах. Уридин конкурентно вытесняет имипрамин с его рецепторов. В свою очередь, имипрамин конкурируетс уридином за места специфического связывания. Уридиннеконкурентно блокирует обратный захват серотонина и норадреналина и, как следствие этого, ускоряет оборот норадреналина, снижаетконцентрацию дофамина и тормозит оборот серотонина. В тоже время, уридин не влияет на активность моноаминоксидазы головного мозга.

4. В пользу синаптического действия уридина и тимидина свидетельствует обнаруженная система обратного захвата эндогенных пиримидиновых нуклеозидов в головном мозге крыс, а также высвобождение уридина и тимидина срезами мозга крыс при их раздражении электрическим током.

5. Установлено, что пиримидиновые нуклеозиды обладают высокой скоростью и степенью проникновения в мозг животных при их введении в организм. Уридин и тимидин проникают в мозг в нативной неизмененной форме. В то же время, цитидин, подвергаясь в организме частичным метаболическим превращениям, проникает в мозг вместе с другими нуклеозидами, синтезированными из уридина.

6. Обнаружены нарушения в поведении экспериментальных животных при снижении количества репепторов-уридина на синаптических мембранах нервных клеток ВДС, а также при изменении концентрации пиримидиновнх нуклеозидов в головном мозге животных.

7. Обнаружены выраженные нарушения функционирования системы эндогенных пиримидинов у больных психо-эмоциональными расстройствами с тревожным и депрессивным синдромами в структуре заболевания. У 53-55 % больных значительно повышена экскреция оротовой кислоты и сильно снижен биосинтез эндогенного анксиолитика и антидепрессанта уридина. Концентрационное равновесие антагонистических нуклеозидов уридин/тимидин смещено в сторону тимидина. У больных с депрессивным синдромом в структуре заболевания отмечено резкое угнетение специфического связывания уридина с пиримидиновыми рецепторами.

Публикации по теме:

I. К.IÍ.Karkiachenko, B.V. Stradomsky, V.V. Choronko / Uridine: pea aible endogenous anxiolytic // Molecular basis of neural function (Abstracts or the VI General Meeting of the European Society for Heuroohemistry). - Prague: 1986. - P. 429.

2. H.H. Каркищенко, Б.В. Страдомский, М.И. Хайтин/ Влияниепиримидиновых нуклеозидов на захват серотонина синапсами // Дел. в ВИНИТИ, Ге 854-В87.

3. Б.В. Страдомский / Регуляция депрессивных состояний эндогенным производными пиримидина // Механизм интеграции биологических систем. Проблема адаптации (Тезисы областной конференции). - Ростов-на-Дону: 1987. - С." 28-29.

4. H.H. Каркищенко, Б.В. Страдомский, В.В. Хоронько, А.Н. Ла-врушко / Экспериментальное изучение фармакокинетики 3Н-уридина // фармакокинетические исследования при создании и применении лекарственных средств (2-я Всесоюзная конференция по фармакокинетике). - Каунас: 1987. - Часть I. - С. 120-123.

5. II.H. Каркищенко, Б.В. Страдомский, 'М.И. Хайтин / Механизм действия производных пиримидина при адаптации к стрессу // Механизмы адаптации растений и животных к экстремальным факторам среды. - Ростов-на-Дону: 1987. - С. 56.

6. В.В. Молчановский, Б.В. Страдомский, О.Ю. Соколов / К вопросу о роли эндогенных пиримидинов в развитии нервно-психических расстройств // Механизмы интеграции биологических систем. Проблема адаптации (Тезисы областной конференции). - Ростов-на-Дону: 1988. - С. 62-63.

7. Б.В. Страдомский, О.Ю. Соколов, О.Н. Куликова / Изучение молекулярных механизмов психотропного действия эндогенных пиримидинов // Фармакология и научно-технический прогресс (Тезисы докладов 71 Всесоюзного съезда фармакологов). -Ташкент: 1988. - С. 356-357.

8. М.И. Хайтин, Ю.Н. Симкина, А.Г. Сухов, Б.В. Страдомский / Психофармакологическое изучение конкурентных отношений уридина и тимидина // Физиологически активные вещества. – 21- 1989. - С. 74-76.

9. Б.В. Страдомский, О.Н. Куликова, Ю.С. Макляков / Пиримидиновый обмен при тревожно-депрессивных расстройствах // Известия СКВД Ш. Серия Естественные науки. - 1990. - J6 I.- С. I06-II0.

10. B.C. Макляков, Б.В. Страдомский / Анксиолитические свойства и молекулярный механизм действия уридйна // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ (Тезисы Межреспубликанской конференции). - Волгоград: 1989. - С. 144-145.

11. Б.В. Страдомский, О.Н. Куликова / Особенности фармакокинетикиоротата калия при тревожно-депрессивных расстройствах // Актуальные вопросы клинической фармакологии (Тезисы ХV конференции по клинической фармакологии), -Волгоград: I9S0. - С. 128-129.

12. Б.В. Страдомский, О.Н. Куликова, Н.Ю. Саеяко, В.Г. Заика / Индивидуальные особенности фаркакокинетикиоротата калияу психически- больных // Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам (Тезисы Всесоюзной конференции). - Ростов-на-Дону: 1990. - С. 48-49.

13. Б.В. Страдомский, Н.Ю. Саеяко / Сравнительное изучение влияния эндогенных пиримидинов на захват серотонина и поведение животных в тесте "поведение отчаяния" // Серотонин мозга, нервно-психические нарушения и их лекарственная коррекция (Тезисы Всесоюзного симпозиума). - Донецк: 1990. -С. 71.

14. В.В. Страдомский, О.Н. Куликова, Н.Ю. Саенко / Пиримидиновая система головного мозга крыс при развитии стресса и адаптации к нему // Механизмы адаптации животных и растений к экстремальным факторам среды. - Ростов-на-Дону: 1990.- С. 80.

15. H.H. Каркищенко, B.C. Макляков, Б.В. Страдомский / производные пиримидина: психотропные свойства и молекулярные механизмы нейтрального действия // Фармакология и токсикология. - 1990. - 53, № 4. - С. 67-72.

16. Б.В. Страдомский^О.Н. Куликова, Н.Ю. Саенко / Уридин -перспективное антидепрессивное средство // Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочные эффекты лекарств (Тезисы 5-ой Международной конференции). -Тбилиси: 1990. - С. 98.

17. Ю.С. Макляков, Б.В. Страдомский, Э.А. Бардахчьян / Уридиновые рецепторы мозга: лигандный и ультраструктурный аспекты // Нейрохимия. - 1990. - 9, № I. - С. 91-95.

Iö. H.H. Каркищенко, Б.В. Страдомский," Ю.С. Макляков, В.Г. Заика / Биосинтез эндогенных пиримидинов при тревожных и депрессивных состоянию: различной этиологии // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - I9SI. - 91, № 4. - С. 73-74.

19. М.Х. Khaitin, V.N. Laskov, B.V. Stradomski, J.H. Simkina, V.M. Korzak / Endogenous factor of anxiety and depression in. man end animals // Constituent Congress International Society for Pathophysiology (Abstracts). - Moscow: 1991. -P. 42.

20. Б.В.Страдомский, B.B. Хоронько, Ю.С. Макляков / Опыт сопоставления фармакокинетики пиримидиновых нуклеозидов в крови и мозге в эксперименте // Третья Всесоюзная конференция по фармакокинетике. - M., 1991, - С. 30.