НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА И ИХ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЙ КСЕНОБИОТИКАМИ С РАЗЛИЧНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЛУТАТИОНА И ИХ РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ОСТРЫХ ИНТОКСИКАЦИЙ КСЕНОБИОТИКАМИ С РАЗЛИЧНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ ТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ  25.10.2019 12:59

Действие многочисленных химических веществ на организм человека сложно и многообразно. Существенно различаются механизмы токсического действия ксенобиотиков, патогенез и проявления интоксикации. Поэтому решение задачи совершенствования оказания помощи отравленным сопряжено с необходимостью разработки новых многочисленных этиотропных препаратов (антидотов), а также средств патогенетической и симптоматической терапии острых интоксикаций. Организм человека и животных располагает целым рядом сложных биохимических систем (метаболизма ксенобиотиков, антирадикальной защиты, репарации поврежденных биологических молекул и т.д.), во многом определяющих чувствительность к действию токсикантов разного строения. К их числу относится и система глутатиона. Она принимает участие в реализации целого ряда важнейших физиологических процессов: детоксика-ции и антиоксидантной защиты; в биохимических превращениях витаминов C, E, липоевой кислоты и убихинона; в регуляции тиол-дисульфидного равновесия; в процессе транспорта аминокислот; в поддержании восстановленной среды клетки; в регуляции углеводного, липидного, белкового и нуклеинового обменов; в поддержании гемоглобина эритроцитов в восстановленном состоянии; в поддержании оптимального состояния и функций биологических мембран; в регуляции клеточной пролиферации; в обмене ряда эйкозаноидов -простагландинов и лейкотриенов; глутатион выступает и в качестве резерва цистеина в клетке; участвует в регуляции функциональной активности лимфоцитов и обеспечении иммунного ответа организма; оказывает регулирующее влияние на синтез белков теплового шока; принимает участие в реализации механизмов программируемой клеточной гибели (Кулинский В.И., 1990; Man-nervik B., 1989; Meister A., 1983).

   Все это позволяет, по мнению Л.А.Тиунова (1988, 1995), рассматривать обмен глутатиона в качестве механизма обеспечения неспецифической резистентности организма к действию широкого круга токсикантов. В настоящее время синтезированы новые фармакологические препараты на основе глута-тиона, в том числе, для профилактики и лечения токсического повреждения тканей при действии ипритов, цитостатиков и других цитотоксических агентов (Саватеев Н.В., 1984; Куценко С.А., 2004).

  В системе диагностики риска развития поражений тканей внутренних органов при воздействии цитотоксических агентов прослеживаются существенные недостатки: выявляемые современными лабораторными и инструментальными методами изменения часто указывают на глубокий, мало обратимый характер повреждений тканей. В то же время имеются данные о перспективности опреде­ления содержания концентрации восстановленного глутатиона в клетках крови при оценки тяжести отравлений различными токсикантами (Карпищенко А. И., 1997; Ливанов Г.А., 2001).

     По мере накопления фактического материала становится очевидным, что роль нарушений системы глутатиона в патогенезе интоксикаций веществами с различными механизмами действия далеко не одинакова. Подтверждением этого может служить и низкая эффективность цитопротекторных препаратов, которые назначаются порой без должных на то показаний.

    Таким образом, выявление закономерностей реагирования системы глу-татиона на острое воздействие химических веществ с различными механизмами токсического действия является важной проблемой современной токсикологии, решение которой может способствовать существенному росту эффективности оказания помощи отравленным, благодаря целенаправленному совершенствованию средств фармакологической коррекции, точного определения показаний к их назначению.

    В связи с этим целью нашего исследования явилось выявление основных закономерностей реакций системы глутатиона на острое воздействие химических веществ с различными механизмами токсического действия и на их основе разработка путей оптимизации диагностики и тактики оказания помощи отравленным при острых интоксикациях.

    Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие задачи исследования:

- изучить в динамике изменения системы глутатиона при однократном и повторном воздействии в разных дозах веществ с различными механизмами токсического действия (циклофосфан, 1,2-дихлорэтан, в-хлорвинил-дихлорарсин, доксорубицин, паракват, фенилгидразин, тиопентал натрия, этанол, азалептин, 1,1-диметилгидразин, диалкилпроизводное фосфорил-тиохолина) в ряде органов (печень, почки, сердце, головной мозг, эритроциты) экспериментальных животных;

- исследовать влияние на состояние системы глутатиона и сопряженных био­химических систем в тканях отравленных лабораторных животных принятых на снабжение и перспективных лекарственных средств различных фар­макологических групп (антиоксиданты, антигипоксанты, ноотропные препараты, производные глутатиона и предшественники его синтеза, индукторы белкового синтеза, хелаторные агенты), предназначенных для защиты клеток от повреждающего действия ядов;

- определить возможность использования показателей состояния системы глутатиона в клетках периферической крови с целью диагностики степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Острые отравления ксенобиотиками с различными механизмами токсического действия вызывают существенные изменения состояния системы глутатиона в тканях отравленных животных. Их направленность, выраженность и длительность определяются величиной введенной дозы токсиканта, его токсико-кинетическими и токсико-динамическими параметрами (распределением в организме и преимущественным накоплением в тканях, особенностями метаболических превращений, наличием специфических механизмов токсического действия и т. д.), тканевыми особенностями обмена глутатиона.

  2. В основе нарушений обмена глутатиона в органах и тканях отравленных животных лежит реализация цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков. Возможно существование ряда независимых самостоятельных пусковых механизмов повреждения системы глутатиона и связанных с этим путей реализации цитотоксического действия токсикантов.

  3. При разработке новых препаратов цитопротекции и изучении их эффективности в экспериментальных условиях и в клинике может использоваться оценка динамики изменений системы глутатиона в тканях различных органов отравленных животных и в эритроцитах пациентов.

  4. Динамическое исследование показателей системы глутатиона в эритроцитах отравленных лиц может быть включено в систему лабораторной диагностики тяжести цитотоксического поражения тканей, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации.

   Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка изменений состояния системы глутатиона и сопряженных биохимических процессов в различных тканях экспериментальных животных (печень, почки, сердце, легкие, головной мозг, эритроциты) при острых отравлениях токсикантами с различными механизмами токсического действия. Показана взаимосвязь между направленностью и глубиной изменений состояния естественной системы ци-топротекции и выраженностью цитотоксических свойств ксенобиотиков - активация ферментов обмена глутатиона (ГП, ГР, Г-6-Ф-ДГ) на фоне обратимого снижения содержания ВГ на 20-40 % при острых интоксикациях регулятор-ными ядами; уменьшение уровня ВГ в 2-10 раз ниже контроля, угнетение активности ферментов обмена глутатиона, срыва гомеостатических функций этой биохимической системы в тканях животных с острыми отравлениями веществами с выраженными цитотоксическими свойствами. Проведен анализ причин, вызывающих нарушения состояния системы глутатиона при острых отравлениях, выявлены механизмы развития данных изменений (истощение запасов ВГ при осуществлении глутатионовой конъюгации; повышенная наработка активных форм кислорода при относительной недостаточности резервов активности глутатионпероксидазы и ферментов восстановления глутатиона; образование в организме свободнорадикальных промежуточных продуктов метаболизма ксенобиотиков и критическое снижение уровня восстановленного глутатиона; развитие нарушений энергетического метаболизма клеток и тканей; прямое повреждение ферментов обмена глутатиона или нарушения процессов их биосинтеза; критическое расходование ВГ на поддержание нативной структуры биологически значимых макромолекул) и их роль в формировании

цитотоксических эффектов действия широкого круга ксенобиотиков. Показана возможность использования показателей системы глутатиона в тканях отрав­ленных животных при разработке новых направлений поиска средств фарма­кологической коррекции цитотоксических эффектов действия ксенобиотиков и оценке их эффективности. Обоснованы некоторые патогенетические направления цитопротекции (синтез антиоксидантов, антигипоксантов, комплексооб-разующих соединений, препаратов экзогенного глутатиона и предшественников его синтеза, индукторов белкового синтеза), связанные с восстановлением состояния обмена глутатиона. Показана принципиальная возможность использования показателей системы глутатиона в эритроцитах пациентов для установления степени тяжести интоксикации, эффективности проводимого лечения и прогноза исхода интоксикации.